2022年以來，康諾亞/樂普生物、石藥集團(tuán)、科倫博泰等多家公司陸續(xù)實(shí)現(xiàn)將Claudin18.2（CLDN18.2）項(xiàng)目授權(quán)給海外藥企。風(fēng)生水起的出海浪潮背后，一方面是國內(nèi)眾多藥企看好該靶點(diǎn)，采取了單抗、雙抗、ADC、CAR-T等不同多技術(shù)路線的“飽和式攻擊”，從而富集了全球最多的CLDN18.2資產(chǎn)；另一方面則是安斯泰來Zolbetuximab的III期研究成功，大大增加了CLDN18.2成藥前景的確定性。不過身處CLDN18.2靶點(diǎn)的白熱化競(jìng)爭(zhēng)之下，如何填補(bǔ)臨床未滿足需求、實(shí)現(xiàn)差異化是入局藥企們需要高度關(guān)注的命題。
更大的患者群體：Osemitamab對(duì)
CLDN18.2低表達(dá)腫瘤同樣有效
CLDN18.2蛋白是Claudin（緊密連接蛋白）家族中的一員，該蛋白家族通過在細(xì)胞旁建立屏障，來控制細(xì)胞間分子的流動(dòng)。正常情況下，CLDN18.2蛋白主要在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在胃癌、胰腺癌、膽管癌在內(nèi)的多種癌癥中，CLDN18.2蛋白卻被異常高表達(dá)。數(shù)據(jù)顯示，CLDN18.2蛋白在胃癌患者中的表達(dá)率為40%~80%[1-2]，在胰腺癌患者中的表達(dá)率為50%~70%[3]。
此外，CLDN18.2在正常組織中通常埋藏在緊密連接的超分子復(fù)合物中，很難被大分子抗體藥物觸及到。然而在惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，緊密連接蛋白會(huì)遭到破壞，腫瘤細(xì)胞的CLDN18.2表位隨之暴露出來，從而可與靶向CLDN18.2藥物發(fā)生特異性結(jié)合以達(dá)到治療目的。CLDN18.2靶點(diǎn)的火熱就在于其對(duì)亞洲人群高發(fā)癌種，尤其是胃癌的治療潛力。
創(chuàng)勝集團(tuán)在ASCO 2023大會(huì)上公布了Osemitamab（TST001）+CAPOX方案一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌的I/II期研究（TranStar102/TST001-1002）隊(duì)列C的療效和安全性數(shù)據(jù)，該研究納入的患者均為CLDN18.2陽性表達(dá)（≥10%腫瘤細(xì)胞的CLDN18.2膜染色強(qiáng)度≥1+）。截至2023年4月21日，共有64例患者完成入組并接受了治療，其中包括15例患者在劑量遞增階段分別接受Osemitamab（TST001）1mg/kg（n=3）、3mg/kg（n=3）、6mg/kg（n=3）或8mg/kg（n=6）Q3W+CAPOX治療、劑量擴(kuò)展階段49例患者接受Osemitamab（TST001）6mg/kg Q3W+CAPOX治療。
C隊(duì)列患者療效數(shù)據(jù)（來源：創(chuàng)勝官網(wǎng)）
數(shù)據(jù)顯示，劑量擴(kuò)展組的49名患者中有42名患者具有可測(cè)量病灶并接受至少一次治療后腫瘤評(píng)估。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，28例患者（66.7%）獲得部分緩解（PR）。所有劑量組中34名反應(yīng)者的預(yù)計(jì)中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為9.9個(gè)月，預(yù)計(jì)中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.5個(gè)月。
Osemitamab（TST001）與Zolbetuximab在臨床開發(fā)策略上的最大區(qū)別是放寬了入組患者的CLDN18.2表達(dá)水平，并不要求CLDN18.2高表達(dá)。這也是因?yàn)閆olbetuximab在針對(duì)G/GEJ腺癌患者的II期FAST研究中未能顯著改善CLDN18.2中等表達(dá)患者人群的PFS和OS，因此安斯泰來在III期研究中設(shè)置了CLDN18.2表達(dá)水平需要≥75%的入組“門檻”。但是有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CLDN18.2表達(dá)水平>70%的胃癌患者僅占全部患者35%~40%，也就是說，Zolbetuximab即便成功上市，由于當(dāng)前III期研究中入組人群的局限性，能夠帶來獲益的患者群體也就有限，這也給后來者的開發(fā)策略和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)留下了空間。
Osemitamab（TST001）正是捕捉到了這一機(jī)會(huì)并初步取得了成功。結(jié)果顯示，Osemitamab（TST001）+CAPOX化療不僅在CLDN18.2高表達(dá)（表達(dá)水平≥70%）患者中顯示出了治療效果，其在CLDN18.2中表達(dá)（40%≤表達(dá)水平<70%）、低表達(dá)（10%≤表達(dá)水平<40%）患者中均顯示出了出色的治療效果。69.2%（9/13）的CLDN18.2中表達(dá)患者、68.8%（11/16）的CLDN18.2低表達(dá)患者實(shí)現(xiàn)了PR；除此之外，71.4%（10/14）的CLDN18.2未知表達(dá)患者也實(shí)現(xiàn)了PR。
此外，Osemitamab（TST001）+CAPOX化療也表現(xiàn)出了良好的耐受性。所有64例入組患者都接受了安全性和耐受性評(píng)估。治療中出現(xiàn)的不良事件大多為1~2級(jí)，包括貧血、低白蛋白血癥、惡心、嘔吐、血小板計(jì)數(shù)降低。僅有一名患者在6mg/kg劑量組出現(xiàn)了3級(jí)惡心和嘔吐，一名患者在8mg/kg劑量組出現(xiàn)了3級(jí)低白蛋白血癥。沒有4級(jí)不良事件發(fā)生。
更廣泛的應(yīng)用場(chǎng)景：Osemitamab展現(xiàn)
best in class潛力
對(duì)于先行者Zolbetuximab留下的改進(jìn)空間，CLDN18.2賽道玩家的差異化策略各有不同，包括伴隨技術(shù)迭代的雙抗、ADC、CAR-T產(chǎn)品也相繼出現(xiàn)。不過從適應(yīng)癥開發(fā)的角度來看，絕大多數(shù)CLDN18.2“后來者”還是保守求穩(wěn)地選擇了從后線治療開始做起。
已進(jìn)入I/II期臨床的CLDN18.2在研項(xiàng)目
與之相反，創(chuàng)勝集團(tuán)則多了點(diǎn)冒險(xiǎn)精神，一開始就選擇讓Osemitamab（TST001）在適應(yīng)癥上對(duì)標(biāo)Zolbetuximab，同樣是角逐G/GEJ腺癌的一線療法。這種自信其實(shí)要建立在對(duì)自家分子的絕對(duì)信心之上。Osemitamab（TST001）是基于創(chuàng)勝集團(tuán)獨(dú)有的免疫耐受屏障突破（IMTB）技術(shù)平臺(tái)開發(fā)，工藝技術(shù)上是對(duì)Osemitamab（TST001）的Fc端進(jìn)行了去除核心巖藻糖（Fucose）的修飾，進(jìn)而增強(qiáng)抗體與NK細(xì)胞表面激活型受體FcγRIIIa的結(jié)合能力，從而顯著增強(qiáng)了Osemitamab（TST001）的ADCC（抗體依賴性細(xì)胞毒性）殺傷效應(yīng)。
本次ASCO大會(huì)上創(chuàng)勝集團(tuán)公布的Osemitamab（TST001）+CAPOX化療在CLDN18.2高、中至低表達(dá)G/GEJ腺癌患者中均顯示出了抗腫瘤活性也是對(duì)Osemitamab（TST001）分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)策略最直接的證明。也正是基于Osemitamab（TST001）+CAPOX良好的療效及安全性數(shù)據(jù)，創(chuàng)勝集團(tuán)表示將于今年下半年啟動(dòng)Osemitamab（TST001）治療晚期G/GEJ腺癌患者的全球多中心III期臨床。如果Osemitamab（TST001）能在更大規(guī)模的III期研究中取得成功，作為一線療法并且不受CLDN18.2表達(dá)水平的限制，無疑是會(huì)給更廣大的胃癌患者帶來獲益。這也就讓Osemitamab（TST001）具備了best in class的潛力。
當(dāng)前胃癌的臨床治療也已進(jìn)入免疫治療時(shí)代。2021年4月，FDA基于CheckMate-649研究批準(zhǔn)了Opdivo聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌和食管腺癌患者（無論患者的PD-L1表達(dá)情況如何）。 Opdivo+化療是FDA批準(zhǔn)的第一款一線治療胃癌的免疫療法。不過此療法也存在著一定的改進(jìn)空間，近期相關(guān)研究分析也表明PD-L1低表達(dá)（CPS<5）胃癌患者群體未能從Opdivo+化療治療中得到顯著獲益 [4] 。
一項(xiàng)在中國患者中開展的研究顯示，超過80%的CLDN18.2陽性（≥10%腫瘤細(xì)胞的CLDN18.2膜染色強(qiáng)度≥1+）患者的PD-L1處于低表達(dá)水平（CPS<5）。這意味著這部分患者（包括胃癌患者）對(duì)Opdivo+化療組合的響應(yīng)可能不佳。正是處于對(duì)PD-L1低表達(dá)胃癌患者群體的考慮，創(chuàng)勝集團(tuán)開展了Osemitamab（TST001）+Opdivo+化療 vs Opdivo+化療一線治療胃癌的臨床研究，有望為那些無法從PD-（L）1療法中受益的患者提供新的治療選擇。
隨著CLDN18.2靶點(diǎn)臨床實(shí)力的逐漸凸顯，越來越多的相關(guān)藥物將會(huì)進(jìn)入臨床階段。為了篩選得到更精準(zhǔn)的獲益人群、開發(fā)CLDN18.2伴隨診斷試劑也是相關(guān)藥企必須關(guān)注的重點(diǎn)。正是基于此，創(chuàng)勝集團(tuán)還同步開發(fā)了面向全球臨床開發(fā)的CLDN18.2伴隨診斷檢測(cè)試劑盒（CDx），為啟動(dòng)Osemitamab（TST001）的全球多中心III期臨床做好了充足的準(zhǔn)備。伴隨診斷的開發(fā)已逐漸成為FDA和EMA重要的審批標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)勝集團(tuán)前瞻性地布局伴隨診斷也將對(duì)其管線中包括Osemitamab（TST001）在內(nèi)的創(chuàng)新藥出海奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
結(jié)語
全球在研CLDN18.2項(xiàng)目已超120款，這讓CLDN18.2成為最內(nèi)卷的靶點(diǎn)之一。從FIC產(chǎn)品Zolbetuximab的現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，其療效還不能覆蓋CLDN18.2中、低表達(dá)G/GEJ腺癌患者，在CLDN18.2高表達(dá)G/GEJ腺癌患者中的PFS和OS獲益也均未超過3個(gè)月，這也意味著CLDN18.2靶點(diǎn)的臨床價(jià)值還有繼續(xù)升級(jí)優(yōu)化的空間。
Osemitamab（TST001）從開始選擇的就是沖擊胃癌一線療法，其全球三期臨床預(yù)計(jì)在Zolbetuximab批準(zhǔn)前即能啟動(dòng)，“后來者”要想搶占一線胃癌市場(chǎng)，可能需要頭對(duì)頭挑戰(zhàn)Zolbetuximab+化療組合，需入組人數(shù)和開發(fā)成本也會(huì)大幅增加，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。創(chuàng)勝集團(tuán)開發(fā)的Osemitamab（TST001）基于當(dāng)前優(yōu)異的I/II期數(shù)據(jù)和系統(tǒng)化布局，已與其它選手的拉開了一定的差距，初步顯示了成為BIC的潛力。也期待國內(nèi)圍繞CLDN18.2靶點(diǎn)的雙抗、ADC、CAR-T等產(chǎn)品公布更多的臨床數(shù)據(jù)，屆時(shí)哪款產(chǎn)品將憑實(shí)力脫穎而出，成為真正的BIC，我們拭目以待
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