癌癥治療可以籠統(tǒng)的分為傳統(tǒng)的非免疫療法和免疫治療。如表 1 所示，非免疫療法中包括化療、放療和手術(shù)治療等，癌癥免疫治療包括（1）免疫檢查點抑制劑（PD-1 抗體、PD-L1 抗體、CTLA-4 抗體）；（2）基于 T 細胞的療法 （都價格昂貴：CAR-T，TILs, TCR-T、原位編輯 T 細胞）；（3）基于先天免疫系統(tǒng)的療法（NK 細胞，T 細胞療法、NK-T 細胞、CAR-NK、細胞因子療法等）；（4）溶瘤病毒；（5）溶瘤細菌；（6）癌癥疫苗（新抗原疫苗和 DC 疫苗等不同疫苗形式）等。
▲表 1 | 癌癥治療方法概覽
癌癥疫苗是癌癥免疫治療的重要方法之一。決定癌癥疫苗功效的三個主要因素分別是：抗原、佐劑和劑型?？乖軌蛘T導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，佐劑能將特異性的免疫反應(yīng)擴大，劑型決定了疫苗能否被抗原提呈細胞有效吞噬并高效激活特異性 T 細胞。在這三個決定癌癥疫苗功效的因素中，抗原是最重要。
研發(fā)一種高效的癌癥疫苗，關(guān)鍵是要優(yōu)化幾個參數(shù)，尤其是優(yōu)化腫瘤抗原。因為抗原是研制強效腫瘤疫苗的最重要和決定性參數(shù)，因此，抗原選擇是腫瘤疫苗設(shè)計中最重要的一步。
▲圖 1 | 基于各種不同抗原的癌癥疫苗示意圖
為了使癌癥疫苗高效的誘導(dǎo)癌細胞特異性的免疫反應(yīng)，癌細胞本身是最好的腫瘤抗原來源庫。目前所研發(fā)的癌癥疫苗大部分抗原都是來自于腫瘤細胞（由病毒或細菌引起的癌癥除外，如宮頸癌等明確由病毒引起的癌癥）。
一般來說，用于癌癥疫苗的理想抗原應(yīng)具有但不限于以下特性:高免疫原性、特異性高、包含廣譜多樣的腫瘤特異性抗原(所有種類或至少大多數(shù)種類)、易于快速獲取等。
除去宮頸癌等由病毒細菌等引起的癌癥，綜合而言，癌細胞/組織是開發(fā)癌癥疫苗的最佳抗原來源。在本文中，劉密團隊將腫瘤抗原分為兩大類:預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原和不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）。而這兩大類腫瘤抗原都來源于腫瘤細胞/組織。
預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原主要分為腫瘤特異性抗原（TSA，新生抗原）和腫瘤相關(guān)抗原兩大類，而通過預(yù)篩選的抗原又可以制備成通用型腫瘤疫苗和個性化腫瘤疫苗兩種癌癥疫苗。
不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）可以分為三類：（1）基于癌細胞一部分組分的抗原；（2）基于癌細胞或腫瘤組織裂解物的抗原；（3）基于完整癌細胞的抗原。
因為已經(jīng)有很多其他文章研究和討論基于預(yù)篩選（預(yù)定義及序列已知）的抗原在本文中，故而，本文幾種討論了使用不經(jīng)篩選的混合抗原（種類和序列未知）制備癌癥疫苗的策略和方法。
在本文中，重點介紹了基于癌細胞/腫瘤組織全細胞裂解物的癌癥疫苗以及基于完整癌細胞的癌癥疫苗。
由于技術(shù)的限制，之前沒有辦法利用癌細胞的所有裂解物作為抗原制備癌癥疫苗，因為大部分細胞裂解物為非水溶性（也非脂溶性）的組分。劉密課題組利用尿素增溶溶解非水溶性組分后可以將全細胞裂解物組分負載到納米粒子或者微米粒子制備成癌癥納米疫苗或者微米疫苗。具體流程如圖 2 所示。利用腫瘤細胞全細胞裂解物（包括水溶性成分和水不溶性成分）作為抗原組分制備的癌癥疫苗，獲得更好的預(yù)防和治療效果。
基于癌細胞全細胞裂解物的癌癥疫苗是克服了新抗原癌癥疫苗的諸多局限性，包括但不限于：
（1）克服了癌細胞抗原的高異質(zhì)性問題，該類疫苗含有廣譜多樣的抗原(所有或大多數(shù)種類)因而可以誘導(dǎo)廣譜多樣的癌細胞特異性 T 細胞，克服了癌細胞的異質(zhì)性；
（2）制備過程簡單，制備時間短（1-4 天制備完成）；
（5）疫苗含有更多樣化的新抗原和新抗原組合，因而可以誘導(dǎo)跨癌種和跨癌灶的交叉免疫反應(yīng)，療效更佳；
（7）相比于原位疫苗等可以控制抗原使用和釋放劑量和注射頻次；
（8）無需費時、費力、費錢的抗原篩選和測序等繁瑣但不一定準確的工作；
（9）更易被抗原提呈細胞吞噬，吞噬后抗原和佐劑的共負載可以更高效的激活癌細胞特異性 T 細胞。
考慮到基于新抗原的癌癥疫苗需要進行預(yù)先篩選以及基于新抗原的癌癥疫苗的各種局限性，研發(fā)基于全腫瘤抗原的癌癥疫苗是一種很有前途的備選方向。
▲圖 2 | 制備負載癌細胞全細胞裂解物組分的納米疫苗或微米疫苗流程圖
除了研發(fā)基于癌細胞裂解物的癌癥疫苗，科學(xué)家也在研發(fā)基于未破壞結(jié)構(gòu)的具有完整結(jié)構(gòu)的癌細胞的癌癥疫苗。該類疫苗的制備方法包括冷凍硅化、液氮冷凍等方法以及基于溶瘤病毒等方法的原位疫苗等。以液氮冷凍療法簡單說明如何制備基于完整癌細胞結(jié)構(gòu)的癌癥疫苗，通過使用液氮快速冷凍及其后續(xù)處理方法，可以滅活癌細胞，將滅活的癌細胞作為疫苗使用，其用于所有的癌細胞抗原，因而可以激活廣譜的癌細胞特異性免疫反應(yīng)。但是該類療法也面臨著癌細胞體積大抗原提呈細胞不易吞噬、不能完全滅活癌細胞等潛在擔(dān)憂。
▲圖 3 | 使用低溫冷凍技術(shù)制備擁有完整癌細胞結(jié)構(gòu)的癌癥疫苗示意圖
鑒于癌細胞的免疫原性潛能，而自體腫瘤細胞攜帶多種特異性腫瘤抗原，是制備腫瘤疫苗的最佳抗原來源，因此，除了使用整個腫瘤細胞裂解物或者完整的腫瘤細胞作為制備癌癥疫苗的，還可以使用癌細胞的一部分組分作為抗原制備癌癥疫苗，比如使用癌細胞中的所有 mRNA 組分、癌細胞細胞膜和癌細胞的細胞外囊泡（外泌體）。使用癌細胞中的所有 mRNA 組分、癌細胞細胞膜和癌細胞的細胞外囊泡（外泌體）作為抗原組分制備癌癥疫苗各有優(yōu)缺點，在本文中作者也一一進行了詳述。在文中，作者也介紹了原位癌癥疫苗存在的一些局限，比如需要瘤內(nèi)注射、水溶性抗原無法透過細胞膜被抗原提呈細胞攝取、不易控制抗原釋放量、無法用做預(yù)防性疫苗、抗原被抗原提呈細胞有效攝取較少和到達淋巴結(jié)的量較低、抗原無法和佐劑被同一個抗原提呈細胞攝取等問題。
在制備癌癥疫苗中如何增加抗原的含量以及增加抗原的免疫原性也很關(guān)鍵，本文作者也在文中詳細介紹了一些增加抗原含量和增加抗原免疫原性的方法。此外，在文中還介紹了使用多種不同的抗原組分激活的樹突狀細胞癌癥疫苗。
腫瘤細胞或腫瘤細胞裂解物理論上是最好的抗原庫，因而目前大部分癌癥疫苗制備時抗原都是來自于腫瘤細胞或者腫瘤組織。
目前，大部分研究者致力于尋找腫瘤特異性的抗原多肽，例如黑色素瘤多肽：MET、TRMT6 和 HNR1110 等，將一種或幾種新生抗原多肽或者 mRNA 作為疫苗使用，從而實現(xiàn)腫瘤的免疫治療。但是這些基于十幾到三十多種新抗原多肽表位（多肽形式、mRNA 形式或者 DC 疫苗形式）的新抗原疫苗存在制備復(fù)雜、制備周期長（2-4 個月）、價格昂貴、療效有限、無法克服癌細胞高度異質(zhì)性等問題，而基于癌細胞全細胞或者癌細胞/腫瘤組織裂解物的癌癥疫苗無需費時、費力、費錢的篩選，因而制備快捷且價格低廉，有望成為癌癥疫苗制備的另一種技術(shù)方案
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