作為英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）和大奧蒙德街兒童醫(yī)院（GOSH）之間“從實(shí)驗(yàn)室到臨床”合作的一部分，三名患有復(fù)發(fā)T細(xì)胞白血病的年輕患者如今接受了經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞的治療。這項(xiàng)初步的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明供者CAR-T細(xì)胞如何利用前沿的基因編輯技術(shù)進(jìn)行基因改造從而改變它們的DNA代碼中的單個(gè)堿基，以便它們能夠?qū)拱籽?。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月14日在線發(fā)表在NEJM期刊上，論文標(biāo)題為“Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”。

作為這三名患者中的一員，來(lái)自英國(guó)萊斯特市的13歲的Alyssa是去年世界上第一個(gè)因患有T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）而參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的人。T-ALL是一種白細(xì)胞癌癥，通常用化療來(lái)治療，但如果它復(fù)發(fā)，就很難清除。

在接受這種經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞治療后的四周內(nèi)，Alyssa的白血病就檢測(cè)不出來(lái)了，她接著成功地進(jìn)行了骨髓移植，在將近一年后，她仍然健康在家。

第二位參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的青少年在類似的時(shí)間段內(nèi)清除了體內(nèi)的白血病，如今他們?cè)诮邮苓@種經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞移植后正在家里康復(fù)。遺憾的是，雖然第三名參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的孩子對(duì)這種經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞療法有反應(yīng)，但其病程因嚴(yán)重感染而變得復(fù)雜，這名孩子的家人與臨床團(tuán)隊(duì)達(dá)成一致，轉(zhuǎn)為緩和照顧（palliative care）。

這種在人類中首次應(yīng)用的基因編輯技術(shù)是由UCL的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)的，由Waseem Qasim教授領(lǐng)導(dǎo)，與Robert Chiesa博士和GOSH的骨髓移植/CAR/血液學(xué)團(tuán)隊(duì)合作。

UCL細(xì)胞與基因治療教授Waseem Qasim說(shuō)，“很高興能夠看到多個(gè)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究工作的成果，并將它用于新的治療。現(xiàn)在還為時(shí)過(guò)早，我們需要更多的隨訪和治療更多的患者，以了解它對(duì)長(zhǎng)期治療的影響。”

Chiesa博士說(shuō)，“至關(guān)重要的是，受癌癥影響的兒童在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的情況下，能夠在這樣的臨床試驗(yàn)中接受創(chuàng)新性治療策略。像GOSH這樣的研究型醫(yī)院為開發(fā)實(shí)驗(yàn)性方法提供了理想的環(huán)境，這些方法可能為預(yù)后很差的兒童帶來(lái)希望。由于科學(xué)家、醫(yī)生、護(hù)士和為這些兒童及其家庭工作的專業(yè)人員的奉獻(xiàn)精神，這才成為可能?！?/p>

為了產(chǎn)生用于這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的“通用”抗T細(xì)胞CAR-T細(xì)胞，這些作者使用了健康的供者T細(xì)胞。隨后，他們使用“堿基編輯”對(duì)供者T細(xì)胞進(jìn)行了改變，其中堿基編輯通過(guò)化學(xué)方式改變攜帶特定蛋白指令的單個(gè)核苷酸堿基，以防止該蛋白產(chǎn)生。

具體的制備過(guò)程如下所示：

（1）移除供者T細(xì)胞中的現(xiàn)有受體，以便它們可以在不匹配的情況下被儲(chǔ)存和使用，從而使得它們成為“通用的”供者T細(xì)胞；

（2）移除供者T細(xì)胞中的一種稱為CD7的“標(biāo)志物”，該標(biāo)志物將它們識(shí)別為T細(xì)胞（CD7 T細(xì)胞標(biāo)志物）；如果沒(méi)有這個(gè)步驟，供者T細(xì)胞--它們經(jīng)設(shè)計(jì)后用來(lái)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞---也可能會(huì)互相殺死；

（3）移除供者T細(xì)胞中的第二種名為CD52的“標(biāo)志物”，這使得經(jīng)過(guò)基因編輯的供者T細(xì)胞在治療過(guò)程中對(duì)患者服用的一些強(qiáng)效藥物不可見；

（4）給供者T細(xì)胞添加一種嵌合抗原受體（CAR），識(shí)別白血病T細(xì)胞表面上的T細(xì)胞受體CD7。所產(chǎn)生的經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞成為對(duì)抗CD7的武器，并識(shí)別和對(duì)抗T細(xì)胞白血病。

Qasim授說(shuō)，“堿基編輯涉及對(duì)DNA代碼中的單個(gè)堿基進(jìn)行改變，以改變信號(hào)和阻止基因表達(dá)，而不必對(duì)染色體進(jìn)行切割。它非常適合于對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造?！?/p>

這項(xiàng)針對(duì)經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)仍然開放，旨在招募多達(dá)10名已用盡了所有常規(guī)治療方案的T細(xì)胞白血病患者?；颊邔⒃贕OSH的骨髓移植部門接受治療，由BMT/CART/血液學(xué)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)護(hù)理。任何有資格在英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）下接受治療并對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)感興趣的患者都應(yīng)該與他們的專業(yè)醫(yī)療保健提供者聯(lián)系。

如果顯示出廣泛的成功，這些作者希望它可以提供給更多的兒童，并在他們的治療過(guò)程中更早地提供給他們，因?yàn)樗麄兊牟∏檩^輕。有了額外的資金，他們還希望將來(lái)能將這種治療方法提供給成年患者。

這些作者還認(rèn)為這種堿基編輯技術(shù)可能用于治療其他由DNA單個(gè)堿基變化導(dǎo)致的多種疾病，如鐮狀細(xì)胞病。

Qasim教授解釋說(shuō)，“這項(xiàng)技術(shù)本身也可能廣泛地用于校正某些遺傳性疾病，如鐮狀細(xì)胞病。隨著該技術(shù)的成熟和被證明是安全的，它可能得到相當(dāng)廣泛的應(yīng)用，盡管還需要仔細(xì)的測(cè)試和長(zhǎng)期的研究。”

這些經(jīng)過(guò)堿基編輯的CAR-T細(xì)胞是作為Qasim教授在UCL大奧蒙德街兒童健康研究所領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)長(zhǎng)期研究計(jì)劃的一部分而制造的。Qasim教授一直是利用創(chuàng)新基因編輯技術(shù)開發(fā)新的CAR-T細(xì)胞療法的先驅(qū)。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Robert Chiesa et al. Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 2023, doi:10.1056/NEJMoa2300709.

2. Further hope for base-edited T-cell therapy to treat resistant leukemia
https://medicalxpress.com/news/2023-06-base-edited-t-cell-therapy-resistant-leukemia.html

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