先拋一個(gè)問(wèn)題：免疫治療見(jiàn)效的前提條件是什么？估計(jì)各位讀者們會(huì)從很多種角度，給出各自不同但都算正確的答案。
不過(guò)在奇點(diǎn)糕看來(lái)，腫瘤抗原被正確識(shí)別和處理，然后呈遞到CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞，也就是抗原呈遞機(jī)制（Antigen-Presentation Machinery, APM）的順利完成，才是真正關(guān)鍵的前提條件。
如果抗原呈遞過(guò)程都不順暢，那抗腫瘤免疫應(yīng)答就會(huì)“兩眼一抹黑”，不知道敵人是什么、位置在哪里，免疫治療的破敵制勝又從何談起呢？可惜，惡性腫瘤之所以會(huì)發(fā)生和發(fā)展，往往就是APM流程有問(wèn)題，需要針對(duì)性的干預(yù)手段。
近期在《自然評(píng)論·臨床腫瘤學(xué)》上，免疫治療領(lǐng)域的著名大咖Timothy A. Chan，與兩位克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心（Cleveland Clinic）的同事就共同撰文，深度解讀了免疫治療過(guò)程中與抗原呈遞有關(guān)的分子和基因調(diào)控機(jī)制，并剖析了相關(guān)機(jī)制對(duì)免疫治療結(jié)局的影響[1]。大咖出品，必讀好文！
論文首頁(yè)截圖
腫瘤細(xì)胞抗原的呈遞機(jī)制
說(shuō)到抗原呈遞，就肯定繞不開(kāi)MHC——主要組織相容性復(fù)合體這個(gè)概念，人體內(nèi)的MHC主要分為MHC-I和MHC-II兩類(lèi)，它們的編碼基因和結(jié)構(gòu)存在差異，此外還有以下幾點(diǎn)區(qū)別：
MHC-I存在于有核細(xì)胞的表面，與長(zhǎng)度為8-11個(gè)氨基酸的結(jié)合肽結(jié)合后，再被CD8+T細(xì)胞的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別；
而MHC-II則存在于抗原呈遞細(xì)胞和造血細(xì)胞表面，其結(jié)合肽相對(duì)更長(zhǎng)（10-16個(gè)氨基酸），且識(shí)別MHC-II復(fù)合體的主要是CD4+輔助性T細(xì)胞。
MHC-I和MHC-II的區(qū)別
（圖片來(lái)源：Journal of Hematology & Oncology）
癌細(xì)胞內(nèi)的抗原處理和呈遞圍繞著MHC-I類(lèi)分子展開(kāi)，具體流程可以分為三個(gè)步驟，即：1）抗原蛋白經(jīng)蛋白酶降解處理，變?yōu)殚L(zhǎng)度9-16個(gè)氨基酸的多肽；2）抗原多肽被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)進(jìn)一步剪裁并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1（ERAP1）等酶類(lèi)作用下，被裝配為MHC-I類(lèi)分子-多肽復(fù)合物；3）復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面表達(dá)。
癌細(xì)胞內(nèi)的抗原處理和呈遞過(guò)程
接下來(lái)，樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）等專職的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），就會(huì)通過(guò)胞吞/內(nèi)吞/胞啃作用等方式攝取MHC-I類(lèi)抗原，并在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胞質(zhì)途徑或液泡途徑（cytosolic/vacuolar pathway）進(jìn)行加工，這是進(jìn)一步激活幼稚CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵，DCs介導(dǎo)的抗原交叉呈遞（Cross-Presentation），對(duì)免疫治療更是意義重大[2]。
抗原呈遞機(jī)制的“變”
如果抗原呈遞機(jī)制能夠順利完成，那么CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞就會(huì)準(zhǔn)確遷移到腫瘤部位，有效識(shí)別MHC-I類(lèi)抗原并殺傷癌細(xì)胞，但事情總不會(huì)這么簡(jiǎn)單，形形色色的影響因素，例如編碼MHC-I分子或其它APM組分的基因變異、轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)節(jié)以及表觀遺傳改變，都會(huì)影響抗原呈遞對(duì)免疫應(yīng)答的激活效果。
HLA等位基因變異
編碼MHC-I類(lèi)分子重鏈的HLA-A/B/C基因存在很強(qiáng)的多態(tài)性，每個(gè)患者的HLA表型都會(huì)對(duì)抗原呈遞過(guò)程和免疫治療應(yīng)答產(chǎn)生影響，如2018年登上《科學(xué)》的一項(xiàng)標(biāo)志性研究顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的HLA基因雜合性越強(qiáng)，從免疫單藥治療中獲益的可能性就越大[3]，后續(xù)也有多個(gè)研究得到了相似的結(jié)論。
部分特定的HLA超型（Supertype）也可用于預(yù)測(cè)免疫治療應(yīng)答，如在黑色素瘤患者中，HLA-B44超型與免疫治療后患者較長(zhǎng)的總生存期（OS）相關(guān)，HLA-B62超型則與較短的OS相關(guān)，原因可能是HLA超型影響TCR與MHC-I類(lèi)分子的相互作用；同樣參與抗原呈遞過(guò)程的生物標(biāo)志物還有HLA雜合性缺失（HLA LOH）。
對(duì)HLA表達(dá)的調(diào)控
轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后的許多調(diào)節(jié)機(jī)制都會(huì)影響HLA表達(dá)，進(jìn)而影響抗原呈遞過(guò)程，例如干擾素-γ（IFNγ）就可通過(guò)激活JAK-STAT通路，激活干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF1）以刺激NLRC5的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)HLA-A/B/C基因的表達(dá)，影響CD8+T細(xì)胞激活乃至患者預(yù)后。
與IFNγ有類(lèi)似調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子或信號(hào)通路還有不少，多種miRNA也可以在轉(zhuǎn)錄后對(duì)HLA基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控；而MHC-I類(lèi)分子完成翻譯后，癌細(xì)胞也可通過(guò)自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解等途徑，減少自身表面的MHC-I類(lèi)分子表達(dá)。
抗原呈遞過(guò)程其它組分的改變
除HLA基因外，與處理、轉(zhuǎn)運(yùn)和呈遞抗原表位（Epitope）過(guò)程有關(guān)的多個(gè)基因也可能發(fā)生變異，例如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中就常見(jiàn)B2M基因的失活變異，其介導(dǎo)的癌細(xì)胞表面MHC-I類(lèi)分子表達(dá)異常，就會(huì)影響抗原呈遞和抗腫瘤免疫應(yīng)答。
表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控
表觀遺傳沉默是癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中減少HLA表達(dá)、促進(jìn)免疫逃逸的重要機(jī)制之一，例如消化系統(tǒng)癌癥中常見(jiàn)的HLA基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化，就與MHC-I類(lèi)分子的表達(dá)下調(diào)、抗原呈遞受限有關(guān)，但該領(lǐng)域的研究目前尚不十分深入。
一圖匯總各種抗原呈遞機(jī)制相關(guān)改變
抗原呈遞過(guò)程與免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)答的關(guān)系
前文已介紹了一些與抗原呈遞過(guò)程有關(guān)的可用標(biāo)志物，如HLA基因雜合性、HLA超型等，與此類(lèi)似的標(biāo)志物還有HLA進(jìn)化多樣性（HED），它們往往還能與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等已知標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用以提高預(yù)測(cè)效能[4]；借助機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，學(xué)界還分析了HLA等位基因變異特征與免疫治療應(yīng)答的關(guān)系。
對(duì)癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）數(shù)據(jù)的分析顯示，大多數(shù)免疫原性腫瘤存在HLA-I類(lèi)基因表達(dá)上調(diào)，免疫治療收效最好的“免疫炎癥”型腫瘤往往還合并HLA-II類(lèi)基因上調(diào)，而MHC-I類(lèi)分子表達(dá)缺失則常提示免疫治療效果不佳。
但近年來(lái)的多項(xiàng)研究顯示，CD4+T細(xì)胞也可識(shí)別部分腫瘤細(xì)胞表面存在的MHC-II類(lèi)抗原，進(jìn)而激活一定程度的抗腫瘤免疫應(yīng)答，CD4+T細(xì)胞的這種作用長(zhǎng)期以來(lái)確實(shí)被低估了，因此改善MHC-II類(lèi)抗原的呈遞也確實(shí)是一種治療思路。此外，化療等手段在免疫聯(lián)合治療中對(duì)抗原呈遞過(guò)程的影響，也非常值得進(jìn)一步探索。
如何借助抗原呈遞過(guò)程指導(dǎo)免疫治療
而在PD-1/L1抑制劑和CTLA-4抑制劑之后，針對(duì)其它免疫檢查點(diǎn)的眾多抑制劑正蓄勢(shì)待發(fā)，它們對(duì)抗原呈遞過(guò)程的影響當(dāng)然也需要闡明。CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T療法等廣義上的免疫治療中，同樣少不了抗原呈遞的參與，此處就不做詳述了。
總結(jié)
抗原呈遞過(guò)程對(duì)激活T細(xì)胞和免疫治療應(yīng)答的重要意義已經(jīng)毋庸置疑，但這一過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制實(shí)在是非常復(fù)雜，迄今學(xué)界對(duì)此的理解可能還只是冰山一角，相信隨著科研探索的不斷深入，在未來(lái)臨床工作者能夠基于抗原呈遞過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化，精準(zhǔn)指導(dǎo)免疫治療的使用。
參考文獻(xiàn)：
[1]Yang K, Halima A, Chan T A. Antigen presentation in cancer—mechanisms and clinical implications for immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[2]Sánchez-Paulete A R, Teijeira A, Cueto F J, et al. Antigen cross-presentation and T-cell cross-priming in cancer immunology and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2017, 28: xii44-xii55.
[3]Chowell D, Morris L G T, Grigg C M, et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy[J]. Science, 2018, 359(6375): 582-587.
[4]Chowell D, Krishna C, Pierini F, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy[J]. Nature Medicine, 2019, 25(11): 1715-1720
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