連雨不知春去，一晴方覺夏深！一年一度的廣東省醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)學(xué)術(shù)年會于近日舉辦。會上，眾多著名專家紛紛帶來心血管病學(xué)的前沿思考和對策。值得關(guān)注的是，在急危重癥學(xué)組分會場上，與會嘉賓以《心臟再生醫(yī)學(xué)前沿進(jìn)展》為題作了精彩報告并引發(fā)熱烈討論。
報告介紹了心臟再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程以及代表性的臨床研究，指出多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞植入療法在心力衰竭等難治性心血管疾病中具有極大的治療潛力。令人欣喜的是，目前該賽道國內(nèi)外已有多家臨床機(jī)構(gòu)、創(chuàng)新療法公司進(jìn)入臨床階段，取得了多項亮眼進(jìn)展。
二十多年艱辛探索，心臟再生醫(yī)學(xué)迎曙光
心血管疾病的發(fā)病率在全球非傳染性疾病中居首位，心力衰竭簡稱“心衰”，是心血管疾病的頭號殺手。心衰是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段或終末階段，其特點是心肌細(xì)胞數(shù)量減少和心臟功能的低下，而心肌細(xì)胞的功能一旦喪失是不可逆的。數(shù)據(jù)顯示，全球心衰患者數(shù)量約6 430萬[1]，中國≥35歲人群中心衰患者數(shù)量高達(dá)1 370萬[2]。
目前，心衰（尤其是終末期心衰）的藥物和器械治療方法基本都是緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，治標(biāo)不治本，對已經(jīng)壞死或者失去功能的心肌細(xì)胞無治療作用。心衰唯一真正有效的治療方法是心臟移植，但受供體資源匱乏和手術(shù)難度限制，難以大規(guī)模開展。在中國，近20％的患者接受心臟移植后存活時間不足三年[3]。臨床上迫切需要新型治療手段。而近二十多年來，干細(xì)胞技術(shù)的涌現(xiàn)和發(fā)展有望打破這一僵局。
心血管醫(yī)學(xué)長期追求的目標(biāo)之一是使受損的心臟組織得到再生。但事實上，心臟是人體自身再生能力最差的器官之一：成人每年只有0.5%至1%的新生心肌細(xì)胞，而且隨著年齡的增長再生能力會越來越差。
心臟再生醫(yī)學(xué)療法最初是將具有自我更新和分化能力的干細(xì)胞移植到患者的心臟，以期修復(fù)或替換受損的心臟細(xì)胞，從而增強(qiáng)和改善心臟功能。第一代心臟再生療法主要聚焦于成體干細(xì)胞，包括骨骼肌成肌細(xì)胞、骨髓單核細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。圍繞這些類型細(xì)胞，歐洲、美國和日本先后開展了多項規(guī)模不等的臨床試驗，但取得的臨床效果均較為有限。綜合臨床試驗和實驗室研究結(jié)果，研究人員認(rèn)為，實驗中觀察到的一些功能改善可能得益于以上干細(xì)胞引起的旁分泌效應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。隨著再生醫(yī)學(xué)研究的深化和技術(shù)發(fā)展，第二代心臟再生療法聚焦于更多樣化的技術(shù)途徑，開展了基于心肌球樣細(xì)胞（cardiosphere-derived cell，CDC）的ALLSTAR Trial等，提供了更多思路和探索方向。
經(jīng)過二十多年的艱辛探索，目前最具潛力的心臟再生醫(yī)學(xué)療法是由多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞。多功能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cell, ESC）和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）。ESC和iPSC在擴(kuò)增能力、干性的保持方面都非常相似，可在體外無限擴(kuò)增，并定向可控地分化為有功能的心肌細(xì)胞。
基于ESC的心臟再生醫(yī)學(xué)研究，以法國巴黎第五大學(xué)Philippe Menasché教授開展的ESCORT Trial為例，該研究通過胚胎干細(xì)胞衍生心血管前體細(xì)胞治療心衰。在該研究中，胚胎干細(xì)胞分化為心血管前體細(xì)胞后被包裹在一個纖維蛋白補片上，并移植到心包腔中。3個月以后，患者的心衰癥狀就得到了改善。NYHA分級從Ⅲ級降至Ⅰ級，而且左室射血分?jǐn)?shù)也從26%提高到了36%，治療效果顯著。ESCORT Trial的試驗結(jié)果表明，ESC來源的心血管前體細(xì)胞有利于心衰癥狀恢復(fù)和心室功能的改善。該研究是一項開創(chuàng)性研究，其提供了細(xì)胞擴(kuò)增、分化和純化的GMP規(guī)范，為這類細(xì)胞在臨床應(yīng)用中提供了非常重要的安全性數(shù)據(jù)。
然而，ESC因源于早期胚胎組織而存在倫理學(xué)爭議，相比之下，iPSC沒有來源和倫理方面的制約，所以在臨床研究和最終細(xì)胞治療商業(yè)化具有更大的潛力。此外，iPSC具有多向分化和強(qiáng)大自我復(fù)制的潛能，適用于大規(guī)模培養(yǎng)，批次間特性相對穩(wěn)定；可以來源于患者身體，故可減小免疫排斥問題。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，iPSC的重編程方法已經(jīng)得到了快速發(fā)展，重編程的效率、技術(shù)難度、制備難易、外源基因消除等方面得到不斷提升和完善。
大放異彩，iPSC治療心衰前景廣闊
iPSC在疾病研究、細(xì)胞治療等領(lǐng)域具有巨大價值。iPSC細(xì)胞治療公司也受到了資本市場的高度關(guān)注，重磅交易不斷涌現(xiàn)。國內(nèi)多家iPSC企業(yè)獲得資本市場支持。就iPSC驅(qū)動心臟再生醫(yī)學(xué)賽道來看，國內(nèi)領(lǐng)先玩家艾爾普再生醫(yī)學(xué)已完成數(shù)億元C輪融資。此外，近期（5月25日），日本該賽道先行者之一HeartSeed完成了20億日元D輪融資。這兩家公司的相關(guān)臨床研究也取得了亮眼的進(jìn)展。當(dāng)然，除了產(chǎn)業(yè)界，學(xué)術(shù)界也在大力推進(jìn)基于iPSC技術(shù)治療心衰的臨床研究。相信隨著這一領(lǐng)域更多進(jìn)展的涌現(xiàn)，心臟再生療法的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將進(jìn)一步加速。
全球基于iPSC技術(shù)治療心衰的部分臨床試驗
數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov
艾爾普再生醫(yī)學(xué)
艾爾普再生醫(yī)學(xué)成立于2016年，是一家全球領(lǐng)先的老齡化難治疾病再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新療法開發(fā)公司，聚焦于心血管系統(tǒng)等退行性疾病細(xì)胞治療。公司在國內(nèi)率先利用iPSC技術(shù)進(jìn)行人體組織器官再生。2020年4月，上文提及的世界頂尖心臟外科專家Philippe Menasché教授正式加盟艾爾普再生醫(yī)學(xué)，擔(dān)任臨床研究國際首席專家，推動干細(xì)胞臨床研究的開展。據(jù)悉，目前艾爾普再生醫(yī)學(xué)已經(jīng)在iPSC領(lǐng)域獲得了多個全國甚至是世界首個的榮譽。
例如，2019年該公司聯(lián)合南京鼓樓醫(yī)院啟動了全球首例基于iPSC技術(shù)的心衰臨床研究項目。2020年5月13日，Nature雜志獨家報道了其開展的世界首個基于iPSC技術(shù)治療心衰的成功案例，引起了國際干細(xì)胞領(lǐng)域和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和贊譽。這一領(lǐng)域的多位世界級專家，包括華盛頓大學(xué)著名心臟科專家Charles Murry教授和德國哥廷根醫(yī)科大學(xué)Wolfram-Hubertus Zimmermann教授，都對這項臨床實驗給予了高度認(rèn)可。據(jù)悉，這兩例患者至今存活，已經(jīng)隨訪4年多，各項心臟功能指標(biāo)都得到一定的好轉(zhuǎn)和提高。
2021年，艾爾普再生醫(yī)學(xué)啟動了全國首個iPSC衛(wèi)健委臨床研究備案項目，PI為南京鼓樓醫(yī)院王東進(jìn)教授。根據(jù)該公司既往披露信息，該項目已完成全部20例患者入組，是當(dāng)前全球臨床入組人數(shù)最多的iPSC臨床研究[5]。
大阪大學(xué)
HeartSeed
德國哥廷根大學(xué)
結(jié)語
以干細(xì)胞技術(shù)為代表的“再生醫(yī)學(xué)技術(shù)”被譽為是繼藥物治療和手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)學(xué)革命，是近年來國際醫(yī)學(xué)前沿重點發(fā)展領(lǐng)域。與移植器官相比， iPSC誘導(dǎo)分化產(chǎn)生心肌細(xì)胞并將其移植到心臟組織中的侵入性較小，使患者的術(shù)后生活質(zhì)量遠(yuǎn)高于其他治療方式。
隨著iPSC治療手段的完善，以及相關(guān)診療技術(shù)的不斷發(fā)展，心衰iPSC治療賽道也在快速向前推進(jìn)。日本HeartSeed、大阪大學(xué)，以及德國哥廷根大學(xué)等賽道領(lǐng)先玩家都取得了矚目的成就，而國內(nèi)以艾爾普再生醫(yī)學(xué)為代表的賽道先行者在臨床研究進(jìn)展方面更是領(lǐng)先。這些先行者的努力終將使我們邁入心衰診療新時代。
期待以iPSC為代表的前沿細(xì)胞療法技術(shù)能夠為全球數(shù)千萬心衰患者帶來變革性的療法，從根本上解決這一巨大的未滿足臨床需求
