來源：生物谷原創(chuàng) 2023-07-11 10:04
來自霍普金斯大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，攜帶額外染色體的癌細胞或會依賴這些染色體來促進腫瘤生長，而消除這些額外的染色體則會預防細胞形成腫瘤，相關研究結(jié)果表明，選擇性地靶向作用額外的染色體或
大多數(shù)的癌癥都會表現(xiàn)出非整倍性，但其在腫瘤發(fā)生中的功能性意義卻是頗具爭議的；近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers”的研究報告中，來自霍普金斯大學醫(yī)學院等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，攜帶額外染色體的癌細胞或會依賴這些染色體來促進腫瘤生長，而消除這些額外的染色體則會預防細胞形成腫瘤，相關研究結(jié)果表明，選擇性地靶向作用額外的染色體或有望提供一種治療癌癥的新途徑。
人類細胞通常攜帶有23對染色體，額外的染色體則是一種被稱為非整倍體的異?，F(xiàn)象。研究者Jason Sheltzer教授表示，如果你看一下正常的皮膚或正常的肺部組織，99.9%的細胞都擁有正確的染色體數(shù)量，但我們早在100年前就知道，幾乎所有的癌癥都是非整倍體。然而，目前研究人員并不清楚額外的染色體在癌癥發(fā)生過程中到底扮演著什么樣的角色，比如，是否其會引發(fā)癌癥或者其是癌癥所導致的。
在很長的一段時間里，研究人員都能觀察到非整倍體，但卻無法對其進行操控，當然研究人員或許只是沒有合適的工具對其進行操控；但在這項研究中，研究人員利用基因編輯技術CRISPR開發(fā)了一種從癌細胞中消除整個染色體的新方法，這或許是一項重要的技術進展，能以這種方式操控非整倍體染色體或許有望幫助科學家們更深入地理解其背后的功能和重要性。利用研究人員開發(fā)的新方法，即利用CRISPR靶向技術恢復非整倍體細胞的二分裂（ReDACT，Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting），研究人員就能靶向作用黑色素瘤、胃癌和卵巢癌細胞系中的非整倍體；具體而言，他們能移除1號染色體q臂的異常第三拷貝，這種拷貝在多種類型的癌癥中都被發(fā)現(xiàn)了，其與疾病的進展有關，且會在癌癥發(fā)展的早期發(fā)生。
圖片來源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521
研究者Sheltzer表示，當我們從這些癌細胞的基因組中消除非整倍體時，就會損傷這些細胞的惡變潛能，而且其也會失去形成腫瘤的能力；基于這些研究發(fā)現(xiàn)，研究人員認為，癌細胞或許擁有“非整倍體成癮性”（aneuploidy addiction），這一叫法參考了早期的研究，此前研究人員發(fā)現(xiàn)，消除癌基因（能將細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘毎年P鍵基因）或會破壞癌癥的腫瘤形成能力，這一研究發(fā)現(xiàn)就促使了一種稱之為“癌基因成癮性”的癌癥生長模型的出現(xiàn)。當調(diào)查1q染色體的額外拷貝到底是如何促使癌癥發(fā)生的，研究人員發(fā)現(xiàn)，當多個基因被過度表達時，其就會刺激癌細胞生長，因為這些基因會在三條染色體上編碼表達，而并非兩條典型的染色體。某些基因的過度表達也為研究人員指出了一種能用來靶向作用非整倍性癌癥的弱點。
此前研究結(jié)果表明，1號染色體上編碼的一個名為UCK2的基因是激活某些藥物藥效所需要的的，這項研究中，研究人員就發(fā)現(xiàn)，攜帶1號染色體額外拷貝的細胞相比正常兩個拷貝染色體的細胞而言對于這些藥物更為敏感，因為UCK2基因發(fā)生了過量表達。此外，研究人員還觀察到，這種敏感性意味著這些藥物能重新引導細胞的進化，并使其遠離非整倍性，從而就能促使細胞群體攜帶正常的染色體數(shù)量，這樣其發(fā)生癌變的可能性就會大大減少。當研究人員創(chuàng)造了一種含有20%非整倍體細胞和80%正常細胞的混合物時，他們發(fā)現(xiàn)，在混合物中非整倍體細胞占據(jù)了上風，9天后，其占到了混合物中75%的比例，當研究人員將20%的非整倍體混合物暴露在UCK2依賴性藥物中時，9天后非整倍體細胞僅占到了混合物中4%的比例，這或許就表明，非整倍體能作為癌癥的一種潛在的治療性靶點，而且?guī)缀跛械陌┌Y都是非整倍體，因此如果你擁有一些方法能選擇性地靶向作用這些非整倍體細胞，那么從理論上來講，其或許就能作為一種好方法來靶向作用癌癥，同時還會對正常非癌變的組織產(chǎn)生最小的影響。
在這種方法用于臨床試驗測試之前，研究人員或許還需要進行更多的研究，但目前研究人員Sheltzer旨在將這一研究工作推向動物模型中，來評估更多的藥物和其它非整倍體，并與一些制藥公司合作來向臨床試驗進一步推進。研究人員對于這項研究成果進行臨床轉(zhuǎn)化非常感興趣，因此目前他們正在考慮如何將當前的研究發(fā)現(xiàn)擴展到治療性的方向。
綜上，本文研究結(jié)果表明，腫瘤細胞或許依賴于特定的非整倍體，這或許就提出了這些“非整倍體成癮性”有望被靶向作用幫助開發(fā)新型癌癥治療性策略。（生物谷Bioon.com）
原始出處:
VISHRUTH GIRISH,ASAD A. LAKHANI,SARAH L. THOMPSON, et al. Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI:10.1126/science.adg4521
