來源：昆明動物所 2023-07-18 17:20
研究團隊提出了11p11.2基因座“多變異-多基因協(xié)同貢獻(xiàn)AD遺傳易感風(fēng)險”的假說，即一個統(tǒng)計信號提示的風(fēng)險基因座內(nèi)有多個功能變異，調(diào)控了該基因座內(nèi)多個基因的表達(dá)改變，進(jìn)而協(xié)同貢獻(xiàn)于AD的發(fā)病風(fēng)險。
阿爾茨海默病（AD）是老年神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展受多種遺傳因素的影響。目前，基于大規(guī)模病人-對照人群的遺傳學(xué)研究，特別是全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），已鑒定到近百個可靠的AD遺傳風(fēng)險相關(guān)基因座（loci），為AD發(fā)病機制研究和藥物靶點發(fā)掘提供了契機。然而，大部分基因座包括幾十到上百個緊密連鎖的、統(tǒng)計學(xué)相關(guān)的非編碼區(qū)變異和多個表達(dá)高度相關(guān)的基因，從中識別真正具有生物學(xué)效應(yīng)、與疾病發(fā)病相關(guān)的變異（功能變異，causal variant）和基因（致病基因，causal gene）是AD遺傳學(xué)研究的熱點和難點。?
11p11.2基因座位于11號染色體短臂，長度約為1.5 Mb，覆蓋400多個AD相關(guān)變異和約50個基因，是最為復(fù)雜的AD風(fēng)險相關(guān)基因座之一。按照傳統(tǒng)觀點，一個疾病風(fēng)險相關(guān)信號的基因座可能提示一個致病基因。然而，前人針對11p11.2基因座的致病基因鑒定難以得到一致結(jié)論。事實上，疾病風(fēng)險基因座的致病基因定位研究，缺乏系統(tǒng)的、理論性的研究范式。中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員姚永剛及張登峰團隊，致力于AD的遺傳機制研究。研究前期分析發(fā)現(xiàn)，雖然11p11.2在GWAS中屬于同一個統(tǒng)計關(guān)聯(lián)信號，但該基因座內(nèi)的AD相關(guān)變異位于多個彼此獨立且效應(yīng)方向不同的遺傳連鎖群，并與多個基因表達(dá)相關(guān)，因而推測一個風(fēng)險基因座可能指向多個獨立的致病信號。為了驗證這一猜想，該團隊開展了系統(tǒng)的功能基因組學(xué)篩選和功能實驗研究。?
通過整合AD相關(guān)大規(guī)模GWASs、腦組織和神經(jīng)細(xì)胞的組蛋白修飾、染色質(zhì)開放狀態(tài)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等多個層面的組學(xué)數(shù)據(jù)，研究從11p11.2基因座數(shù)百個變異位點中鑒定到24個（而非1個）潛在的功能變異。這些變異可能通過影響其所在調(diào)控元件與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控靶基因的表達(dá)；使用獨立的整合算法表明該風(fēng)險基因座中存在多個功能變異和效應(yīng)基因。等位基因特異性表達(dá)分析和雙熒光報告實驗進(jìn)一步證明上述變異確實是功能變異。進(jìn)而，結(jié)合基因表達(dá)調(diào)控、三維染色質(zhì)互作、單堿基編輯和染色質(zhì)可及性測序，研究發(fā)現(xiàn)這些功能變異能夠通過長距離染色質(zhì)作用，同時調(diào)控多個靶基因的表達(dá)。為確認(rèn)這些靶基因的表達(dá)改變確實參與AD發(fā)生，而不是基因表達(dá)調(diào)控多效性所致，該團隊開展了進(jìn)一步的分析和實驗。研究發(fā)現(xiàn)，與統(tǒng)計分析和表達(dá)調(diào)控結(jié)果一致，受這些功能變異調(diào)控的6個潛在致病基因（MTCH2、ACP2、NDUFS3、PSMC3、C1QTNF4和MADD）的組蛋白修飾、mRNA和蛋白水平在AD患者腦組織存在表達(dá)改變；在膠質(zhì)細(xì)胞系中敲降或過表達(dá)這些潛在致病基因則發(fā)現(xiàn)，這些基因的表達(dá)改變均能夠影響AD核心病理分子淀粉樣蛋白Aβ和磷酸化Tau蛋白水平，提示這些潛在致病基因或參與AD的發(fā)病進(jìn)程。?
研究團隊提出了11p11.2基因座“多變異-多基因協(xié)同貢獻(xiàn)AD遺傳易感風(fēng)險”的假說，即一個統(tǒng)計信號提示的風(fēng)險基因座內(nèi)有多個功能變異，調(diào)控了該基因座內(nèi)多個基因的表達(dá)改變，進(jìn)而協(xié)同貢獻(xiàn)于AD的發(fā)病風(fēng)險。這一假說適用于11p11.2，或同樣適用于其他具有復(fù)雜連鎖和表達(dá)調(diào)控模式的疾病風(fēng)險基因座。該成果有望為AD診治提供新的思路和靶標(biāo)，并為遺傳變異貢獻(xiàn)于復(fù)雜性狀的機制研究尤其是統(tǒng)計模型的開發(fā)，提供概念和范式上的創(chuàng)新。?
相關(guān)研究成果以Coexistence of multiple functional variants and genes underlies genetic risk locus 11p11.2 of Alzheimer’s disease為題，發(fā)表在《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院和云南省的支持。?
