來源：奇點糕 2023-07-28 16:34
該研究提出了一個可以穿透血腦屏障的AD的治療新靶點。該團隊表示，淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性不再是Aβ的“獨角戲”，而是Aβ和B2M的“雙人舞”！
阿爾茨海默病（AD）的主要病理標志為大腦內(nèi)淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。在過去的幾十年中，大家普遍對淀粉樣斑塊的主要成分β-淀粉樣蛋白（Aβ）的研究更感興趣，對其致病機制和治療方法也進行了大量探討。但遺憾的是，以Aβ為目標的治療藥物失敗率極高，這不得不讓科學家們有些泄氣。
β2-微球蛋白（簡寫為B2M）是一種免疫蛋白，也是主要組織相容性復合體I（MHC I）的主要成分，在哺乳動物中參與抗原呈遞和T細胞活化。B2M也可從復合體中脫離，以游離形式存在。
2023年3月，廈門大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所王鑫團隊在《細胞》上發(fā)表的一篇文章發(fā)現(xiàn)，B2M能穿透血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，損害突觸功能，并指出這可能是多種認知障礙疾病共同的病理機制。
作為一個免疫因子，B2M本身也是一個淀粉樣蛋白，可在特定病理條件下會發(fā)生聚集，并沉積在腎臟、骨骼等處 。但截至目前B2M是否會在AD患者大腦中沉積還不清楚。
時隔3個月，王鑫團隊再次發(fā)文，他們發(fā)現(xiàn)B2M是繼Aβ以外的另一個AD病理因子。在AD患者腦組織中，B2M能與Aβ結(jié)合，進一步加重神經(jīng)細胞毒性，此外，通過靶向敲除B2M或阻斷其與Aβ的結(jié)合，能顯著改善AD小鼠的認知功能。
研究發(fā)表在《自然·神經(jīng)科學》上[1]。
論文首頁截圖
最初，王鑫團隊是在唐氏綜合征患者腦中觀察到B2M沉積的現(xiàn)象。鑒于唐氏綜合征患者在40歲以后會出現(xiàn)和AD患者一樣的癥狀，因此，王鑫團隊猜想AD患者腦中會不會同樣存在B2M沉積。
為了驗證這一猜想，研究人員檢測了AD患者大腦皮質(zhì)中B2M蛋白的表達，并觀察到與健康對照組相比，AD患者大腦中的B2M表達確實升高了。此外，研究團隊檢測了已故AD患者腦組織中Aβ42和B2M水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)。在AD小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)B2M水平會隨小鼠的年齡增加而增加。
B2M表達升高
在AD患者和AD小鼠大腦的淀粉樣斑塊中，研究人員觀察到Aβ和B2M均為陽性的斑塊分別占總斑塊數(shù)的87.51%和84.42%。它們共同聚集在淀粉樣斑塊的核心區(qū)域。
為了確定B2M水平增加對淀粉樣斑塊沉積的影響，研究人員使用腺相關(guān)病毒（AAV）給AD小鼠遞送B2M。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B2M過表達增加了淀粉樣斑塊的數(shù)量和病理的擴散程度。這一現(xiàn)象在注射純化B2M蛋白后的AD小鼠海馬體內(nèi)得到了驗證。
接下來，研究人員又構(gòu)建了B2M基因敲除小鼠，來觀察B2M敲除對淀粉樣斑塊沉積的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B2M敲除不僅顯著減少了小鼠大腦中的淀粉樣沉積，還減少了可溶性和不可溶性Aβ42的水平。
更重要的是，B2M基因敲除逆轉(zhuǎn)了AD小鼠海馬CA1和DG區(qū)域的樹突棘喪失。此外，AD小鼠認知功能也得到了改善，具體表現(xiàn)為，在水迷宮中，B2M敲除小鼠的空間記憶力得到了恢復。同樣地，研究人員通過注射反義寡核苷酸（ASO）來靶向B2M，同樣觀察到AD小鼠認知功能的改善。
B2M敲除改善AD小鼠認知功能
在既往研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在存在AD相關(guān)病理條件下，外周血中B2M水平有所增加，而且，B2M還具備穿透血腦屏障的能力?；谶@些結(jié)果，研究人員提出合理假設(shè)，若能清除外周血中的B2M，或許就可以改善AD相關(guān)病理。
于是研究人員利用共生試驗，獲得了B2M的抗體，并發(fā)現(xiàn)靜脈注射抗體可顯著改善AD小鼠的學習和記憶能力。
最后，通過測定蛋白結(jié)合常數(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是單體還是寡聚化的Aβ均與B2M有著較高的親和力，其中寡聚化Aβ親和力更強，這也讓B2M能與Aβ形成致密的纖維結(jié)構(gòu)，即有著強神經(jīng)毒性的B2M-Aβ共聚物。
進一步，研究人員篩選出了一個可以抑制B2M-Aβ毒性共聚物的多肽P3，注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內(nèi)淀粉樣病理，逆轉(zhuǎn)AD小鼠突觸和認知功能缺陷。
注射P3多肽可以顯著減輕AD小鼠腦內(nèi)淀粉樣病理
總的來說，該研究提出了一個可以穿透血腦屏障的AD的治療新靶點。該團隊表示，淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性不再是Aβ的“獨角戲”，而是Aβ和B2M的“雙人舞”！
