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增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，因其在 DNA 合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，其被廣泛用作腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。

近日，美國(guó)加利福尼亞州希望之城的團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，開(kāi)發(fā)出一種新型抗癌藥，能夠消滅所有實(shí)體瘤。這種名為 AOH1996 的藥物已被證明在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌細(xì)胞的臨床前研究中有效。

相關(guān)研究以題為“Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy”發(fā)表在 Small Chemical Biology 期刊。

通訊作者、希望之城分子診斷和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系教授 Linda Malkas 表示，細(xì)胞和動(dòng)物模型的結(jié)果令人鼓舞，人體 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。“AOH1996 可以在細(xì)胞和動(dòng)物模型中作為單一療法或聯(lián)合療法抑制腫瘤生長(zhǎng)，而不會(huì)產(chǎn)生毒性”。

這項(xiàng)研究的主要作者是 Long Gu，他表示在這之前，沒(méi)有人將 PCNA 作為一種治療方法，因?yàn)樗灰暈?不可成藥’。

據(jù)希望之城發(fā)布的公告，第一位接受 AOH1996 治療的患者狀況良好。Ⅰ 期臨床試驗(yàn)在洛杉磯希望之城開(kāi)放。其目的是確定研究藥物 AOH1996 的最大耐受劑量，并評(píng)估該藥物的初步療效。

 

（來(lái)源：希望之城官網(wǎng)）

PCNA 由 Miyachi 等于 1978 年在 SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)并命名，因其只存在于正常增殖細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞內(nèi)而得名，其在 DNA 合成和修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在 DNA 復(fù)制過(guò)程中，來(lái)自細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)因素引起的復(fù)制壓力可能導(dǎo)致 DNA 復(fù)制的停滯或者終止。如果細(xì)胞不能適當(dāng)應(yīng)對(duì)這種風(fēng)險(xiǎn)，就會(huì)發(fā)生染色體斷裂和重排，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。

AOH1996  由美國(guó)頂級(jí)癌癥治療和研究機(jī)構(gòu)希望之城的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)，以 Anna Olivia Healy 的名字命名。Anna 出生于 1996 年，9 歲時(shí)被診斷出患有罕見(jiàn)的兒童癌癥神經(jīng)母細(xì)胞瘤，后不幸去世。

主要負(fù)責(zé)人 Linda Malkas 在過(guò)去 20 年來(lái)一直致力于抗癌藥物的開(kāi)發(fā)和研究。

團(tuán)隊(duì)使用計(jì)算機(jī)建模來(lái)模擬與 PCNA 的 L126-Y133 區(qū)域的分子相互作用。該模型模擬了 DNA 復(fù)制中涉及的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的分子相互作用。經(jīng)過(guò)多次模擬和分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了 AOH1996，該分子顯示出抑制 PCNA 活性的潛力，從而破壞癌細(xì)胞中的 DNA 復(fù)制并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

研究人員在 70 多種癌細(xì)胞系和幾種正常對(duì)照細(xì)胞中測(cè)試了 AOH1996。他們發(fā)現(xiàn) AOH1996 通過(guò)破壞正常細(xì)胞生殖周期來(lái)選擇性殺死癌細(xì)胞。它的目標(biāo)是所謂的轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突，即負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這也是造成內(nèi)源性 DNA 雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因。

有趣的是，實(shí)驗(yàn)表明，研究中的藥物使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致 DNA 或染色體損傷的化學(xué)制劑的影響，例如化療藥物順鉑，這暗示 AOH1996 可能成為聯(lián)合療法以及開(kāi)發(fā)新化療藥物的有用工具。

目前，AOH1996 已由希望之城獨(dú)家授權(quán)給 RLL, LLC（由 Malkas 共同創(chuàng)立的一家生物技術(shù)公司）。

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