最近三年，絕對(duì)是可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）圍術(shù)期免疫治療的“收獲季節(jié)”，關(guān)鍵臨床研究成果相繼揭曉：2021年免疫輔助治療的IMpower010研究率先“撞線”，2022年免疫新輔助治療的CheckMate-816研究雙主要終點(diǎn)“雙喜臨門(mén)”，2023年又有兩項(xiàng)采用“夾心餅”免疫治療模式的III期研究宣告成功。
接連不斷的捷報(bào)，當(dāng)然會(huì)讓人對(duì)NSCLC圍術(shù)期免疫治療充滿期待，但或許發(fā)展越是火熱，就越需要一點(diǎn)“冷思考”：比如截至目前，臨床研究還無(wú)法明確哪一種治療模式才是改善患者生存、提升臨床治愈率的最優(yōu)解，類似的問(wèn)題還有單藥與聯(lián)合治療之爭(zhēng)、不同療效終點(diǎn)向總生存期（OS）獲益的轉(zhuǎn)化程度等等。
新生事物發(fā)展就是這樣，及時(shí)看清前路才是關(guān)鍵。近期，歐美多國(guó)專家就在《自然評(píng)論·臨床腫瘤學(xué)》上共同撰文[1]，盤(pán)點(diǎn)了截至2023年中NSCLC圍術(shù)期免疫治療取得的進(jìn)展，以及未來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。太長(zhǎng)不看？絕對(duì)后悔！
論文首頁(yè)截圖
NSCLC圍術(shù)期不同免疫治療模式的作用機(jī)制
1）免疫輔助治療
可手術(shù)NSCLC在術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，這主要與患者體內(nèi)仍殘存有肉眼不可見(jiàn)的微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，且由于手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激等原因，患者術(shù)后往往會(huì)處于短暫的免疫抑制狀態(tài)[2]；因此在術(shù)后盡快使用免疫輔助治療，有望逆轉(zhuǎn)免疫抑制來(lái)擒住微轉(zhuǎn)移灶，還有望與臨床實(shí)踐中長(zhǎng)期使用的輔助化療實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。
2）免疫新輔助治療
相較免疫輔助治療，學(xué)界認(rèn)為免疫新輔助治療在理論上有多重優(yōu)勢(shì)[2]，即使不談縮瘤降期等外科獲益，在尚未切除原發(fā)腫瘤前，患者體內(nèi)腫瘤新抗原數(shù)量也較多，使用免疫治療就能更好地調(diào)動(dòng)更廣泛的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并有效擴(kuò)增腫瘤特異性記憶T細(xì)胞，且新輔助治療還可較早通過(guò)病理檢查預(yù)估療效。
3）“夾心餅”式免疫治療
當(dāng)前取得臨床研究成功的“夾心餅”模式，均為術(shù)前免疫+化療新輔助治療，再配合術(shù)后為期約1年的免疫輔助治療，從而集新輔助和輔助治療的獲益于一身，目前仍在進(jìn)行中的關(guān)鍵臨床III期研究也多為“夾心餅”式。
不同免疫治療模式的作用機(jī)制示意圖
免疫新輔助治療現(xiàn)狀
2018年登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的Checkmate-159（CA209-159）研究，首次證實(shí)免疫新輔助治療可有效縮瘤降期，并使45%患者達(dá)到主要病理學(xué)緩解（MPR），10%達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR），且初步療效也轉(zhuǎn)化為高達(dá)80%的5年生存率。
自此之后，免疫新輔助治療就開(kāi)始一路狂奔，成果亮眼的臨床I/II期研究層出不窮，不過(guò)治療方案逐步從Checkmate-159研究的免疫單藥治療，轉(zhuǎn)變?yōu)镸PR/pCR率更高的免疫聯(lián)合治療，其中免疫+化療聯(lián)合方案的探索進(jìn)度最快。
如作為最先報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果的新輔助治療臨床III期研究，CheckMate-816研究即使用術(shù)前3個(gè)周期的納武利尤單抗+含鉑雙藥化療（術(shù)后患者可接受輔助化療/放療/放化療，但不同于免疫“夾心餅”模式），在pCR率（24.0%/2.2%）和中位無(wú)事件生存期（EFS，31.6個(gè)月 vs. 20.8個(gè)月）雙主要終點(diǎn)上均達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。
除免疫+化療方案外，NEOSTAR、NEOpredict-Lung（納武利尤單抗+LAG-3抑制劑Relatlimab）等研究還初步探索了雙免疫方案的可行性；2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，免疫+抗血管聯(lián)合新輔助治療方案也正式亮相（EAST ENERGY研究），其MPR/pCR率分別為50%和33%，但副作用問(wèn)題較為突出[4]。
新輔助階段免疫單藥/聯(lián)合治療的療效數(shù)據(jù)對(duì)比
免疫輔助治療現(xiàn)狀
免疫輔助治療已有IMpower010、KEYNOTE-091/PEARLS兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床III期研究達(dá)到無(wú)病生存期（DFS）主要終點(diǎn)，但兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)和療效數(shù)據(jù)有所區(qū)別：IMpower010研究納入患者需完成術(shù)后輔助化療，阿替利珠單抗輔助治療1年的方案可顯著延長(zhǎng)II-IIIA期患者中位DFS，以及PD-L1陽(yáng)性II-IIIA期患者中位OS。
KEYNOTE-091/PEARLS研究的主角則是帕博利珠單抗，且不強(qiáng)制要求患者入組前接受輔助化療（但實(shí)際有>85%患者接受化療）；免疫輔助治療在全人群中達(dá)到DFS陽(yáng)性結(jié)果，但卻未能顯著延長(zhǎng)PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者的中位DFS，這一點(diǎn)與IMpower010研究截然相反，也引起了學(xué)界的廣泛關(guān)注和激烈討論。
上述兩項(xiàng)研究的亞組分析還顯示，IIIA期患者可能是從免疫單藥輔助治療中獲益最顯著的人群，但無(wú)法更進(jìn)一步闡明指導(dǎo)用藥的患者特征或生物標(biāo)志物，可能有待正在進(jìn)行的BR.31、ANVIL等研究給出答案，但稍顯遺憾的是，在設(shè)計(jì)上應(yīng)用分子殘留病灶（MRD）的免疫輔助治療研究（MERMAID系列研究）據(jù)稱已提前“被砍”。
正在進(jìn)行中的免疫輔助治療關(guān)鍵臨床研究
“夾心餅”式免疫治療現(xiàn)狀
主要探索免疫新輔助治療可行性的NADIM、LCMC3等標(biāo)志性臨床早期研究，其實(shí)都同時(shí)給“夾心餅”式免疫治療的可行性提供了證據(jù)，特別是患者長(zhǎng)期生存率相當(dāng)出色，如NADIM研究中IIIA期患者的3年OS率高達(dá)81.9%[5]，后續(xù)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照研究NADIM II，也于近期正式發(fā)表了出色的生存獲益數(shù)據(jù)。
而在2023年，AEGEAN、NEOTORCH、KEYNOTE-671三項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的隨機(jī)對(duì)照臨床III期研究，相繼公布MPR/pCR和EFS陽(yáng)性結(jié)果，標(biāo)志著“夾心餅”式免疫治療全面成功，奇點(diǎn)糕此處就不列舉療效數(shù)據(jù)了。不過(guò)截至本文發(fā)稿時(shí)，“夾心餅”式免疫治療尚未正式獲批應(yīng)用，可能與上述研究OS數(shù)據(jù)均未成熟有關(guān)。
其它正在進(jìn)行的“夾心餅”式免疫治療關(guān)鍵臨床III期研究中，新輔助階段采用免疫+立體定向放療（SBRT）方案的KEYNOTE-867研究也值得關(guān)注，此前在臨床II期研究中，免疫+SBRT方案治療的MPR/pCR率為53.3%/26.7%[6]。
說(shuō)了這么多大家耳熟能詳?shù)某晒?，NSCLC圍術(shù)期的免疫治療，前景似乎是一片光明，可是哪有100%順利的事情呢？接下來(lái)就該進(jìn)入機(jī)遇與挑戰(zhàn)的篇章啦。
NSCLC圍術(shù)期免疫治療的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
外科手術(shù)考量
不論是哪種圍術(shù)期免疫治療模式，都不能“喧賓奪主”、取代外科手術(shù)切除，這也是免疫新輔助和輔助治療的差異所在：前者雖然可以縮瘤降期、更好地激活免疫應(yīng)答，但也確實(shí)存在治療期間因病情進(jìn)展或顯著副作用，導(dǎo)致患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)，而免疫輔助治療則不會(huì)對(duì)外科手術(shù)進(jìn)程產(chǎn)生影響。
從外科視角看免疫新輔助和輔助治療的差異
在關(guān)鍵臨床III期研究中，接受免疫新輔助治療或“夾心餅”式免疫治療的患者，至多有20%無(wú)法按計(jì)劃完成外科手術(shù)切除，甚至有II期研究報(bào)告稱，接受免疫新輔助治療患者的術(shù)后90天內(nèi)死亡率高達(dá)9%[7]，這可能與免疫治療激活的免疫和炎癥反應(yīng)過(guò)強(qiáng)有關(guān)，外科醫(yī)生必須全盤(pán)考慮、權(quán)衡每一例患者的利弊。
此外，現(xiàn)有的免疫新輔助治療研究均未考慮“轉(zhuǎn)化治療”，即將初始判定不可切除的NSCLC轉(zhuǎn)化為可切除的用法，研究入組患者均為初治可切除患者（大多為IB-IIIA期，少數(shù)含IIIB期患者），對(duì)減少手術(shù)中肺切除范圍的影響也不明顯，這些問(wèn)題有待后續(xù)研究給出答案。
臨床實(shí)踐適用性問(wèn)題
就治療依從性而言，免疫新輔助治療一般只需2-4個(gè)21天周期，因此大多數(shù)患者能夠接受，但為期1年的免疫輔助治療就不同了，IMpower010和KEYNOTE-091研究的輔助治療完成比例分別只有65%和52%，未來(lái)臨床醫(yī)生可能需要基于新輔助治療或生物標(biāo)志物情況，篩選最有可能獲益或最需要免疫輔助治療的患者。
另一大問(wèn)題則是免疫新輔助/輔助治療，與當(dāng)前臨床常規(guī)診療流程的“兼容性”，例如免疫輔助治療前患者是否必須經(jīng)受輔助化療、具體應(yīng)采用何種含鉑化療方案；免疫新輔助治療前是否需檢測(cè)EGFR/ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變等，現(xiàn)有臨床研究的相關(guān)亞組分析普遍樣本量偏小且非預(yù)設(shè)，回答這些問(wèn)題仍比較困難。
液體活檢和生物標(biāo)志物的應(yīng)用
多項(xiàng)免疫新輔助治療臨床研究都開(kāi)展過(guò)ctDNA檢測(cè)相關(guān)分析，普遍顯示新輔助治療后患者ctDNA水平下降乃至完全清除，與更高的MPR/pCR率及患者更好的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)，特別是CheckMate-816研究中，ctDNA完全清除患者有46%達(dá)pCR，因此將基于ctDNA的液體活檢與影像學(xué)等手段聯(lián)合使用，有較好的臨床價(jià)值。
免疫輔助治療中目前流行的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，則是近年來(lái)備受關(guān)注的分子殘留病灶（MRD），檢測(cè)指標(biāo)也主要是ctDNA，但I(xiàn)Mpower010研究的探索性分析顯示，患者術(shù)后MRD是否陽(yáng)性，對(duì)阿替利珠單抗的治療獲益影響不大，MRD僅應(yīng)作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)而非免疫療效預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]，未來(lái)可能需要更精準(zhǔn)動(dòng)態(tài)的評(píng)估手段。
MRD對(duì)免疫輔助治療的指導(dǎo)意義
（圖片來(lái)源：Critical Reviews in Oncology/Hematology）
驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的治療
針對(duì)EGFR、ALK等常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，以及罕見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因變異的TKI類靶向藥已非常成熟，靶向輔助治療已有標(biāo)志性的ADAURA研究結(jié)果公布，新輔助治療臨床研究也接近收獲期，但對(duì)存在TP53、STK11等常見(jiàn)共突變，且尚無(wú)靶向藥可用的患者，是否應(yīng)行圍術(shù)期免疫治療仍是“知識(shí)盲區(qū)”，亟需相關(guān)分析。
輔助治療用藥時(shí)長(zhǎng)問(wèn)題
IMpower010和KEYNOTE-091研究均將免疫輔助治療時(shí)長(zhǎng)定為1年（即17個(gè)周期），但并無(wú)法驗(yàn)證1年時(shí)長(zhǎng)是否為最優(yōu)解。從免疫治療用于晚期NSCLC的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，達(dá)到緩解的患者持續(xù)用藥可長(zhǎng)期獲益，而在免疫輔助治療階段，可能需要以新輔助治療的病理應(yīng)答情況即是否達(dá)到MPR/pCR，或患者基線特征來(lái)判斷用藥時(shí)長(zhǎng)。
臨床研究終點(diǎn)選擇問(wèn)題
OS無(wú)疑是抗癌治療臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，但在可手術(shù)NSCLC的臨床研究中，得到OS結(jié)果往往需要較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，且結(jié)果還會(huì)受到許多因素的干擾，如晚期NSCLC靶向和免疫治療臨床研究中，后線治療就有極大的影響。
圍術(shù)期免疫治療關(guān)鍵臨床研究中，OS基本都作為次要終點(diǎn)，MPR/pCR和DFS、EFS等“替代終點(diǎn)”普遍是研究主要終點(diǎn)，但仍無(wú)權(quán)威證據(jù)提示“替代終點(diǎn)”對(duì)OS的預(yù)示意義。此外，免疫治療還可能通過(guò)預(yù)防繼發(fā)/第二次惡性腫瘤發(fā)生，改善臨床研究OS數(shù)據(jù)，具體影響幅度則需要更多數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)久的隨訪。
疾病復(fù)發(fā)后的免疫治療“再挑戰(zhàn)”
晚期NSCLC免疫治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展患者嘗試免疫再挑戰(zhàn)有一定獲益[9]，在可手術(shù)NSCLC患者中的可行性則尚無(wú)證據(jù)，如現(xiàn)有臨床研究的隨訪較為完善，應(yīng)盡快評(píng)估免疫再挑戰(zhàn)對(duì)患者預(yù)后的影響，以及最優(yōu)的治療模式、用藥時(shí)長(zhǎng)等，這也是臨床醫(yī)生和患者高度關(guān)注的問(wèn)題。
結(jié)語(yǔ)
從上面的一系列問(wèn)題可以看出，可手術(shù)NSCLC圍術(shù)期免疫治療的“大廈”還遠(yuǎn)未建成，天空飄著各種各樣顏色的云，解決這些問(wèn)題不僅需要更多的臨床研究和數(shù)據(jù)，還需要先進(jìn)的檢測(cè)手段、常態(tài)化多學(xué)科會(huì)診和藥物可及性等方面的改進(jìn)，眾人拾柴火焰高、多方面努力肺癌治愈希望才高嘛。
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