來源：生物谷原創(chuàng) 2023-08-22 10:41
來自希望之城Beckman研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了低水平的TET2基因促進(jìn)動物模型機(jī)體中急性髓性白血病快速生長的分子機(jī)制。
TET2在急性髓性白血病（AML）中會反復(fù)突變，TET2的缺乏會促進(jìn)白血病的發(fā)生（由侵襲性致癌突變所驅(qū)動）并增強(qiáng)白血病干細(xì)胞（LSC, leukemia stem cell）的自我更新，然而潛在的細(xì)胞/分子機(jī)制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell Stem Cell上題為“TET2-mediated mRNA demethylation regulates leukemia stem cell homing and self-renewal”的研究報告中，來自希望之城Beckman研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了低水平的TET2基因促進(jìn)動物模型機(jī)體中急性髓性白血病快速生長的分子機(jī)制。
文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，TET2的缺乏會引發(fā)一系列生化改變，從而就會增強(qiáng)骨髓癌的擴(kuò)散能力，這些變化包括：1）驅(qū)動惡性干細(xì)胞從血液中移動到其起源的骨髓區(qū)域，稱之為生境（niche）的微環(huán)境能保護(hù)細(xì)胞的生存以及分裂和自我復(fù)制的能力；2）增加一種名為TSPAN13的蛋白質(zhì)的表達(dá)，其能向白血病干細(xì)胞發(fā)送信號讓其回歸到骨髓生境中；3）導(dǎo)致甲基化形式的RNA基胞嘧啶的積累，從而就能增強(qiáng)TSPAN13信使RNA的穩(wěn)定性，并導(dǎo)致TSPAN13蛋白表達(dá)水平的增加；4）激活稱之為TSPAN13/CXCR4軸的信號通路，從而就能增加惡性干細(xì)胞歸巢到骨髓生境并進(jìn)行自我復(fù)制，從而導(dǎo)致白血病的快速發(fā)展。
通過擴(kuò)大對TET2影響急性髓性白血病發(fā)生的多個通路的理解，本文研究發(fā)現(xiàn)或能提供治療該疾病的新型潛在治療性靶點；研究者Chen說道，本文研究為急性髓性白血病發(fā)生背后的細(xì)胞和分子機(jī)制提供了新的見解，同時該研究強(qiáng)調(diào)了在攜帶TET2突變或轉(zhuǎn)錄抑制的患者中重新激活TET2信號的治療潛力，同樣興奮的是，這種策略或許還能應(yīng)用于其它以TET2缺乏為特征的癌癥類型。
揭示TET2基因缺陷誘發(fā)人類急性髓性白血病發(fā)生的分子機(jī)制。
圖片來源：Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.07.001
急性髓性白血病往往以不成熟的白血病細(xì)胞的快速分裂和擴(kuò)散為特點，有超過一半的患者會發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)，而且患者5年的生存率僅為30%，闡明如何摧毀這些細(xì)胞對于有效治療急性髓性白血病至關(guān)重要。TET2的缺乏常常會與源于染色體異常或基因突變的白血病相關(guān)癌蛋白協(xié)同作用，從而驅(qū)動白血病的的發(fā)生并增強(qiáng)惡性干細(xì)胞分裂和擴(kuò)散的能力，然而截止到目前為止，研究人員仍然并不清楚這些過程背后的細(xì)胞和分子機(jī)制。
通過對來自癌癥基因組圖譜的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，研究者Chen及同事發(fā)現(xiàn)，TET2的低表達(dá)或突變常常與患者較差的預(yù)后以及較短的總體生存率相關(guān)，相比健康對照受試者而言，TET2的表達(dá)在急性髓性白血病患者機(jī)體中會明顯受到抑制，這就會促使研究人員開始調(diào)查TET2在疾病發(fā)生過程中的臨床相關(guān)性。綜上，本文研究結(jié)果揭示了TET2作為mRNA m5C去甲基化酶在白血病發(fā)生、白血病母細(xì)胞遷移/歸巢和LSC的自我更新中的功能重要性。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Yangchan Li，Meilin Xue，Xiaolan Deng, et al. TET2-mediated mRNA demethylation regulates leukemia stem cell homing and self-renewal, Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.07.001
