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胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌中最常見的一種。它是美國(guó)癌癥死亡的第四大原因。其高病死率可能是由于大多數(shù)局部晚期腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的PDAC患者診斷較晚所致。因此，需要對(duì)胰腺癌轉(zhuǎn)移的分子發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期探索新的有效的治療策略和臨床治療方法。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05951-5

近日，來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院與研究所的研究者們?cè)贑ell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“High-throughput functional screen identifies YWHAZ as a key regulator of pancreatic cancer metastasis”的文章，該研究通過(guò)高通量功能篩查確定YWHAZ是胰腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

胰腺癌是癌癥死亡的主要原因，因?yàn)樗脑缙谵D(zhuǎn)移和對(duì)現(xiàn)有治療方法的反應(yīng)有限。轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過(guò)程，是由復(fù)雜的基因改變決定的。盡管已經(jīng)確定了許多與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，但將司機(jī)與眾多乘客區(qū)分開來(lái)，并在癌癥病理生理學(xué)中確定因果關(guān)系仍然具有挑戰(zhàn)性。

在本研究中，研究者建立了一個(gè)高通量和基于豬Bac轉(zhuǎn)座子的遺傳篩選平臺(tái)，該平臺(tái)能夠使染色體基因在包含多西環(huán)素調(diào)控啟動(dòng)子的基因搜索載體盒的摻入部位附近表達(dá)減少或增加。

利用這一策略，研究者確定YWHAZ是胰腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究者證明了基因搜索載體對(duì)Ywhaz基因的功能性激活導(dǎo)致了小鼠胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)。YWHAZ的轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用在人胰腺癌細(xì)胞中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

過(guò)表達(dá)YWHAZ通過(guò)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，在體外導(dǎo)致更具侵襲性的轉(zhuǎn)移表型和更短的體內(nèi)存活率。因此，本研究建立了一種高通量篩選方法來(lái)研究新基因的功能相關(guān)性，并證實(shí)YWHAZ是胰腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

YWHAZ通過(guò)EMT促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05951-5

綜上所述，本研究建立了一種基于piggyBac轉(zhuǎn)座子的可調(diào)控插入突變系統(tǒng)，用于體內(nèi)功能篩選小鼠胰腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因。本研究共鑒定了16個(gè)基因和一個(gè)與轉(zhuǎn)移表型直接相關(guān)的長(zhǎng)非編碼RNA。

據(jù)報(bào)道，它們中的一些參與了轉(zhuǎn)移，但其他的沒(méi)有。YWHAZ在胰腺癌轉(zhuǎn)移中的作用在體外和體內(nèi)都得到了功能驗(yàn)證。這些發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)控功能基因組篩選是識(shí)別腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的有效工具。這些已識(shí)別的基因可能會(huì)為癌癥轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制提供新的見解，并為治療胰腺癌提供新的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Fang Cao et al. High-throughput functional screen identifies YWHAZ as a key regulator of pancreatic cancer metastasis. Cell Death Dis. 2023 Jul 14;14(7):431. doi: 10.1038/s41419-023-05951-5.