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在克隆性血液病中，RNA剪接因子會(huì)經(jīng)常發(fā)生突變，但剪接功能失調(diào)對(duì)機(jī)體造血功能的影響，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Stem Cell上題為“Single-cell multi-omics defines the cell-type-specific impact of splicing aberrations in human hematopoietic clonal outgrowths”的研究報(bào)告中，來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新技術(shù)，其或能揭示異常RNA剪接誘發(fā)人類疾病的分子機(jī)制，該技術(shù)能幫助科學(xué)家們記錄單一細(xì)胞中的基因突變和基因活性模式，同時(shí)還能延伸到RNA剪接領(lǐng)域，更好地理解這一過程的異常是如何影響細(xì)胞的發(fā)育和行為改變，或許對(duì)于理解人類癌癥和其它疾病的發(fā)生至關(guān)重要。

RNA剪接指的是將活性基因的RNA轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行切割并重新組裝，RNA剪接是細(xì)胞中的一種基本過程，對(duì)于大多數(shù)基因的轉(zhuǎn)錄物都能進(jìn)行剪接，且任何給定的基因都可能會(huì)產(chǎn)生多種不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在功能上具有非常微妙的差異。文章中，研究人員修飾了他們自己的一種細(xì)胞分析方法以便能以高通量的方式來獲得有關(guān)RNA剪接的信息，從而就能使其適用于對(duì)組織樣本的詳細(xì)分析。研究人員能利用這種新方法來揭示控制RNA剪接的基因突變是如何導(dǎo)致名為骨髓增生異常綜合征（MDS，myelodysplastic syndrome）的血液癌癥的。

研究者Dan Landau說道，改變RNA剪接過程的突變是許多癌癥和其它疾病發(fā)生的根源，這項(xiàng)研究就能幫助我們以前所未有的詳細(xì)程度來追蹤這些改變所產(chǎn)生的影響。我們的實(shí)驗(yàn)室一直在研究癌癥的起源和進(jìn)化，以及導(dǎo)致癌癥發(fā)生的惡變前狀態(tài)，為了促進(jìn)這項(xiàng)研究，我們一直在開發(fā)一種新型的單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，其能促進(jìn)我們對(duì)單一細(xì)胞的多層信息進(jìn)行分析，如今單細(xì)胞技術(shù)能避免分析大量細(xì)胞混合物所使用的傳統(tǒng)方法的局限性。早在2019年，研究人員就開發(fā)了一種名為轉(zhuǎn)錄組基因分型（GoT，genotyping of transcriptomes）的技術(shù)，該技術(shù)首次幫助他們實(shí)現(xiàn)了對(duì)單一細(xì)胞中基因突變和基因表達(dá)模式的分析，而這項(xiàng)最新研究中，研究人員修改了用于GoT的RNA測(cè)序方法，從而也能從中獲得RNA的剪接信息。

研究人員還整合了用于檢測(cè)單一細(xì)胞中表面標(biāo)志物的獨(dú)立方法，而且由此所產(chǎn)生的GoT剪接技術(shù)也能記錄來自單個(gè)細(xì)胞中的四個(gè)不同層次的信息。研究人員利用GoT剪接技術(shù)研究了MDS，在這種疾病中，患者的骨髓細(xì)胞中通常包含了SF3B1基因的突變，該基因在RNA剪接過程中扮演著重要角色，這種MDS患者機(jī)體的功能性紅細(xì)胞水平較低，而且其骨髓中存在著大量具有特征性異常的未成熟紅細(xì)胞。在GoT剪接技術(shù)的幫助下，研究人員分析了數(shù)以萬計(jì)的患者機(jī)體的細(xì)胞，詳細(xì)描述了參與細(xì)胞生存、成熟和其它關(guān)鍵過程中的基因中的異常RNA剪接事件，并揭示了這些影響在不同亞型的未成熟紅細(xì)胞中是如何變化的。

開發(fā)出一種能闡明異常RNA剪接導(dǎo)致人類疾病發(fā)生的新技術(shù)。

圖片來源：Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.07.012

研究人員揭示了產(chǎn)生于干細(xì)胞樣的骨髓細(xì)胞中的SF3B1突變是如何促使成熟過程的天平傾斜于紅細(xì)胞而不是白細(xì)胞的，以及其是如何導(dǎo)致在MDS患者機(jī)體未成熟的紅細(xì)胞中出現(xiàn)特征性異常的，且如何促使含有突變的細(xì)胞發(fā)生增殖并存活地更久的。Federico Gaiti博士說道，GoT剪接技術(shù)能幫助我們首次直接將SF3B1突變與在MDS患者的未成熟紅細(xì)胞中所觀察到的特定改變關(guān)聯(lián)起來。這或許就強(qiáng)調(diào)了研究結(jié)果的臨床意義，研究人員發(fā)現(xiàn)，SF3B1突變破壞了正常RNA剪接功能的基因之一就是BAX基因，其是稱之為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵抗癌機(jī)制的介導(dǎo)子，BAX突變此前被認(rèn)為與某些白血病患者對(duì)藥物維奈托克(venetoclax)的耐受性有關(guān)。

利用GoT剪接技術(shù)，研究人員還在無癥狀的克隆性造血（CH，clonal hematopoiesis，一種血細(xì)胞類型的輕度異常增殖）患者的骨髓細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了MDS樣改變，而這種情況往往涉及SF3B1的突變。研究者Landau說到，在CH患者中的發(fā)現(xiàn)表明，CH和明顯疾病之間的界限或許是量變而并非質(zhì)變，如果異常細(xì)胞的克隆相對(duì)較小，那么骨髓的其它部分就能起到補(bǔ)償作用，下一步研究人員計(jì)劃利用GoT剪接技術(shù)來作為一種多功能的工具，從而揭示基因突變是如何導(dǎo)致疾病的相關(guān)細(xì)節(jié)信息。

綜上，本文研究結(jié)果表明，GoT剪接技術(shù)或能直接在人類樣本中從早期的克隆性突變到明顯的腫瘤進(jìn)展過程來定義體細(xì)胞突變對(duì)RNA剪接的細(xì)胞類型特異性影響。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Mariela Cortés-López,Paulina Chamely,Allegra G. Hawkins, et al. Single-cell multi-omics defines the cell-type-specific impact of splicing aberrations in human hematopoietic clonal outgrowths, Cell Stem Cell (2023). DOI:10.1016/j.stem.2023.07.012

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