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德州農(nóng)工大學(xué)Yun Huang教授與Yubin Zhou教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Optogenetic engineering of STING signaling allows remote immunomodulation to enhance cancer immunotherapy 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了名為L(zhǎng)iSmore（light-inducible SMOC-like repeats）的光遺傳學(xué)工具。表達(dá)LiSmore的樹(shù)突狀細(xì)胞（LiSmore-DC）可在藍(lán)光作用下時(shí)空特異性地激活STING信號(hào)通路，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟及抗原提呈作用，進(jìn)而激活CD8+T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。

LiSmore-DC還可與PD-L1單抗聯(lián)合，可協(xié)同增效對(duì)單抗失效腫瘤的抑制作用。此外，藍(lán)光激活的LiSmore-DC具有殺傷遠(yuǎn)端腫瘤的效應(yīng)（Abscopal effect），可有效抑制非光照側(cè)的黑色素瘤生長(zhǎng)。因此，LiSmore的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了對(duì)DC細(xì)胞STING通路的時(shí)空精準(zhǔn)操控，從而實(shí)現(xiàn)了安全精準(zhǔn)的細(xì)胞免疫療法（圖1）。

圖1. 光遺傳學(xué)工具LiSmore的應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)藍(lán)光作用下時(shí)空特異性地激活STING信號(hào)通路，與STING小分子激動(dòng)劑相比，LiSmore的應(yīng)用避免了系統(tǒng)性給藥帶來(lái)的STING通路過(guò)度激活、泛細(xì)胞激活帶來(lái)的副作用。

LiSmore由CRY2clust與STING蛋白C末端功能域相融合組成（圖2），其可響應(yīng)強(qiáng)度低至0.1mW/cm2的藍(lán)光，研究顯示，表達(dá)LiSmore的DC細(xì)胞可在藍(lán)光照射下特異性激活STING信號(hào)通路，上調(diào)CD80，CD86，CCR7等激活標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)DC的成熟及抗原提呈作用。LiSmore-DC可激活OT-1 T細(xì)胞的活化與增殖，促進(jìn)其IFNγ的釋放，并在體內(nèi)外模型中增強(qiáng)OT-1 T細(xì)胞對(duì)B16-OVA細(xì)胞的殺傷作用（圖3）。

圖2. LiSmore構(gòu)建示意圖及功能表征。（a）設(shè)計(jì)示意圖；（b）CRY2-pLxIs在藍(lán)光激活后發(fā)生多聚，招募TBK1-GFP, 并激活STING信號(hào)通路下游基因（c）；（d）與CRY2-pLxIS相比，LiSmore可被強(qiáng)度低至0.1mW/cm2的藍(lán)光激活，促進(jìn)IFNβ的生成釋放

圖3. （a）藍(lán)光LED照射荷瘤小鼠;（b）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖;（c,d）藍(lán)光可特異性激活轉(zhuǎn)輸至體內(nèi)的LiSmore-DC，促進(jìn)其抗原提呈作用，有效的抑制了B16-OVA腫瘤的生長(zhǎng)

 

LiSmore可以與抗PD-L1檢查點(diǎn)免疫療法協(xié)同應(yīng)用，改變腫瘤微環(huán)境，使“冷”腫瘤變“熱”，協(xié)同增效免疫治療的效果（圖3a-b）。除此之外，藍(lán)光激活的LiSmore-DC具有殺傷遠(yuǎn)端腫瘤的效應(yīng)（Abscopal effect），可有效抑制非光照側(cè)的黑色素瘤生長(zhǎng)（圖4c）。

圖4. （a-b）藍(lán)光激活LiSmore-DC后，可有效的抑制LL/2-OVA腫瘤生長(zhǎng)。PD-L1單抗及藍(lán)光激活LiSmore-DC聯(lián)合可進(jìn)一步的抑制LL/2腫瘤生長(zhǎng)。（c）藍(lán)光激活的LiSmore-DC可有效抑制光照側(cè)（近端）及非光照側(cè)（遠(yuǎn)端）的腫瘤生長(zhǎng)，而STING激動(dòng)劑2’3’ cGAMP僅能抑制注射區(qū)腫瘤的生長(zhǎng)，對(duì)遠(yuǎn)端腫瘤無(wú)明顯抑制作用。

綜上，光遺傳學(xué)工具LiSmore的應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)藍(lán)光作用下時(shí)空特異性地激活STING信號(hào)通路，與STING小分子激動(dòng)劑相比，LiSmore的應(yīng)用避免了系統(tǒng)性給藥帶來(lái)的STING通路過(guò)度激活、泛細(xì)胞激活帶來(lái)的副作用。LiSmore DC細(xì)胞在藍(lán)光照射后特異性激活，發(fā)揮抗原呈遞及T細(xì)胞激活作用，在體內(nèi)外模型中顯示了顯著的腫瘤抑制效果，實(shí)現(xiàn)了安全精準(zhǔn)的細(xì)胞免疫療法。

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