北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳虹教授課題組與李程研究員課題組合作在Cell Reports雜志發(fā)表了題為“PTEN Regulates Hematopoietic Lineage Plasticity via PU.1-Dependent Chromatin Accessibility”的研究論文，揭示了PTEN通過PU.1調(diào)控染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細(xì)胞譜系可塑性的機(jī)理。
造血過程是一個(gè)從可自我更新的造血干細(xì)胞（Hematopoieticstem cell，HSC）分化為功能性血細(xì)胞的過程。最近的研究表明造血干祖細(xì)胞是一群受表觀遺傳機(jī)制調(diào)控的、具有可塑性和異質(zhì)性的細(xì)胞1,2。因此研究造血分化過程中相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)節(jié)前體細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，并啟動(dòng)特定譜系的分化十分重要。
PTEN作為一個(gè)重要的抑癌蛋白，在HSC自我更新、細(xì)胞命運(yùn)決定、譜系定向，以及抑制血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展等多個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮了重要作用3。造血干細(xì)胞中Pten缺失會(huì)導(dǎo)致髓系，T系和B系發(fā)育異常以及急性T淋巴細(xì)胞白血病，表明PTEN在控制造血系統(tǒng)多譜系分化中發(fā)揮了重要作用4,5,6。但是PTEN調(diào)控上述功能的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚。
為了探究PTEN調(diào)控造血譜系選擇的機(jī)制，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)對野生型和Pten缺失小鼠體內(nèi)的多種造血祖細(xì)胞及前體細(xì)胞做了定量分析，發(fā)現(xiàn)Pten缺失引起B(yǎng)系祖細(xì)胞prepro-B的增多。sc-RNA-seq及ATAC-seq分析以及體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明Pten缺失會(huì)顯著改變prepro-B細(xì)胞中關(guān)鍵譜系轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)開放性，影響其下游靶基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致B系分化潛能降低，而髓系和T系潛能增強(qiáng)。進(jìn)一步，他們發(fā)現(xiàn)PU.1作為PTEN的下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)譜系轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的開放性，而改變PU.1的水平可以重編程Pten缺失的prepro-B細(xì)胞的分化潛能。
PTEN通過PU.1調(diào)控染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細(xì)胞譜系可塑性
綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了PTEN調(diào)控造血譜系命運(yùn)決定的細(xì)胞及分子機(jī)制，提出了PTEN通過PU.1調(diào)節(jié)染色質(zhì)開放性從而改變造血祖細(xì)胞譜系可塑性的模型。Prepro-B分化潛能的可塑性及其調(diào)控機(jī)制可助力T/M和B/M混合型急性白血?。∕PAL）及白血病譜系轉(zhuǎn)換的研究，為臨床治療開啟全新的視角。
吳虹和李程為本文共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐子晗博士、北京大學(xué)PTN聯(lián)合項(xiàng)目博士生賀禮兵、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院吳祎琳博士為并列第一作者。北京大學(xué)助理研究員楊璐參與了部分研究工作。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院胡家志研究員、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵(lì)教授和吳虹實(shí)驗(yàn)室已畢業(yè)的祝海川博士提供了寶貴建議。該研究得到了北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、國家自然科學(xué)基金和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助，并得到了北京大學(xué)“北極星”高性能計(jì)算平臺(tái)以及北京大學(xué)和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院儀器中心的支持。
參考文獻(xiàn)：
1.Haas, S., Trumpp, A., and Milsom, M.D. (2018). Causes and consequences of hematopoietic stem cell heterogeneity. Cell Stem Cell 22, 627-638. 10.1016/j.stem.2018.04.003.
2.Yu, V.W.C., Yusuf, R.Z., Oki, T., Wu, J., Saez, B., Wang, X., Cook, C., Baryawno, N., Ziller, M.J., Lee, E., et al. (2016). Epigenetic memory underlies cell-autonomous heterogeneous behavior of hematopoietic stem cells. Cell 167, 1310-1322 e1317. 10.1016/j.cell.2016.10.045.
3.Wu, Y., Zhu, H., and Wu, H. (2019). PTEN in regulating hematopoiesis and leukemogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med. 10.1101/cshperspect.a036244.
4.Guo, W., Lasky, J.L., Chang, C.J., Mosessian, S., Lewis, X., Xiao, Y., Yeh, J.E., Chen, J.Y., Iruela-Arispe, M.L., Varella-Garcia, M., and Wu, H. (2008). Multi-genetic events collaboratively contribute to Pten-null leukaemia stem-cell formation. Nature 453, 529-533. 10.1038/nature 06933.
5.Guo, W., Schubbert, S., Chen, J.Y., Valamehr, B., Mosessian, S., Shi, H., Dang, N.H., Garcia, C., Theodoro, M.F., Varella-Garcia, M., and Wu, H. (2011). Suppression of leukemia development caused by PTEN loss. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 1409-1414. 10.1073/pnas.1006937108.
6.Zhu, H., Zhang, L., Wu, Y., Dong, B., Guo, W., Wang, M., Yang, L., Fan, X., Tang, Y., Liu, N., et al. (2018). T-ALL leukemia stem cell 'stemness' is epigenetically controlled by the master regulator SPI1. Elife 7. 10.7554/eLife.38314.
聯(lián)系客服
