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多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neuron）的退化被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致帕金森病的首要原因。但是，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究人員挑戰(zhàn)了人們這種觸發(fā)帕金森病產(chǎn)生的普遍看法。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元突觸的功能障礙導(dǎo)致了多巴胺的缺失，并先于神經(jīng)變性出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)有望為治療這種疾病開(kāi)辟了一條新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2023年9月15日在線發(fā)表在Neuron期刊上，論文標(biāo)題為“Parkinson’s disease-linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons”。

帕金森病患者占總?cè)丝诘?1%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩。這些運(yùn)動(dòng)癥狀是由于中腦中的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失造成的。

論文通訊作者、西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)系主任Dimitri Krainc博士說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元突觸在神經(jīng)元死亡之前就會(huì)出現(xiàn)功能障礙?；谶@些發(fā)現(xiàn)，我們假設(shè)，在神經(jīng)元退化之前靶向功能失調(diào)的突觸可能是一種更好的治療策略。”

這項(xiàng)新的研究研究了源自患者的中腦神經(jīng)元，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)樾∈蠛腿祟惖亩喟桶纺苌窠?jīng)元具有不同的生理機(jī)能，在小鼠神經(jīng)元上的發(fā)現(xiàn)無(wú)法轉(zhuǎn)化到人類身上。

這些作者發(fā)現(xiàn)，在各種遺傳形式的帕金森病中，多巴胺能突觸的功能都不正常。這項(xiàng)新的研究以及 Krainc 實(shí)驗(yàn)室近期的其他研究解決了該領(lǐng)域的一個(gè)主要空白：與帕金森病有關(guān)的不同基因是如何導(dǎo)致人類多巴胺能神經(jīng)元退化的。

神經(jīng)元回收工廠

想象一下神經(jīng)元回收工廠里的兩名工人。他們的工作是回收老化或過(guò)度疲勞的線粒體。如果功能失調(diào)的線粒體留在細(xì)胞內(nèi)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。這種回收或清除這些老舊線粒體的過(guò)程被稱為線粒體自噬（mitophagy）。在這個(gè)回收過(guò)程中起作用的是基因 Parkin 和 PINK1。在正常情況下，PINK1 會(huì)激活 Parkin，將老舊線粒體轉(zhuǎn)移到回收或處理的路徑上。

人們已證實(shí)，PINK1 或 Parkin 的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變的人會(huì)因?yàn)榫€粒體自噬功能失效而患上帕金森病。

兩姐妹的故事：她們的疾病推動(dòng)了帕金森病研究取得進(jìn)展

有兩姐妹出生時(shí)不幸沒(méi)有 PINK1 基因，因?yàn)樗齻兊母改父魅鄙龠@個(gè)關(guān)鍵基因的拷貝。這使得這姐妹倆成為帕金森病的高危人群，但其中一人在 16 歲時(shí)被確診，而另一人直到 48 歲才被確診。

圖片來(lái)自Neuron, 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018。

造成這種差異的原因讓 Krainc及其研究團(tuán)隊(duì)有了一個(gè)重要的新發(fā)現(xiàn)。這名16歲被確診患有帕金森病的姐姐也存在Parkin基因部分缺失的情況，而Parkin基因部分缺失本身不應(yīng)該導(dǎo)致這種疾病。

Krainc問(wèn)道，“帕金森病必須是Parkin基因完全缺失才會(huì)導(dǎo)致。那么，為什么只有這名存在Parkin基因部分缺失的姐姐會(huì)提前30多年患病呢？”

結(jié)果就是，這些作者意識(shí)到Parkin 基因還有一項(xiàng)以前不為人知的重要任務(wù)。該基因還在突觸末梢的另一條通路上發(fā)揮作用，它在那里控制多巴胺的釋放。通過(guò)對(duì)這名姐姐出錯(cuò)的原因有了新的認(rèn)識(shí)，他們觀察到了增強(qiáng)Parkin的新機(jī)會(huì)，也觀察到了防止多巴胺能神經(jīng)元退化的潛力。

Krainc 說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)了激活患者神經(jīng)元中 Parkin 的新機(jī)制。如今，我們需要開(kāi)發(fā)能刺激這一通路的藥物，校正突觸功能障礙，并希望能預(yù)防帕金森病中的神經(jīng)元變性?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Dimitri Krainc et al. . Neuron, 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018.

2. Newly discovered trigger of Parkinson's upends common beliefs
https://timesofindia.indiatimes.com/world/us/study-reveals-new-trigger-for-parkinsons-disease-challenges-common-belief/articleshow/103714033.cms

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