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在一項(xiàng)新的研究中，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)研究所研究員Marius Wernig博士及其研究團(tuán)隊(duì)將造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cell）移植到阿爾茨海默病小鼠模型體內(nèi)，有效地替代了它們體內(nèi)存在缺陷的一類名為小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞。他們希望在小鼠身上進(jìn)行的概念驗(yàn)證治療----造血干/祖細(xì)胞移植---能夠減少阿爾茨海默病的癥狀。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease”。

Wernig說，“這種細(xì)胞治療方法在該領(lǐng)域是獨(dú)一無二的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)科學(xué)家們都在努力尋找治療阿爾茨海默病的藥片或注射劑?！?/p>

盡管對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行了廣泛的研究，但人們對(duì)這種神經(jīng)退行性疾病的病因和發(fā)展過程仍不甚了解。大多數(shù)療法的重點(diǎn)是清除阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊，但目前還不清楚這些斑塊只是阿爾茨海默病的一種病理表現(xiàn)，還是直接導(dǎo)致了癡呆癥。

不過，非家族性阿爾茨海默?。╪onfamilial Alzheimer's disease）與小膠質(zhì)細(xì)胞的多種突變之間存在著明顯的聯(lián)系，其中非家族性阿爾茨海默病往往在晚年發(fā)病，而且不是由遺傳基因變異引起的。小膠質(zhì)細(xì)胞能保護(hù)其他腦細(xì)胞免受入侵者的侵襲，并起到清理垃圾的作用，清除大腦中積聚的代謝垃圾。

科學(xué)家們已經(jīng)觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞中的某些基因變異與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的增加有很大關(guān)系。其中的一種相關(guān)性涉及一個(gè)名為 TREM2 的基因，它在小膠質(zhì)細(xì)胞如何檢測(cè)和處理神經(jīng)變性方面發(fā)揮著重要作用。Wernig說，“TREM2的某些基因變異是阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素之一?！?/p>

他補(bǔ)充說，“這些數(shù)據(jù)令人信服地表明，小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)變性，因此恢復(fù)有缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞功能可能是對(duì)抗阿爾茨海默病神經(jīng)變性的一種方法?！?/p>

TREM2移植

在這項(xiàng)新的研究中，TREM2基因缺陷的小鼠接受了TREM2功能正常的小鼠的造血干/祖細(xì)胞移植。這些作者發(fā)現(xiàn)，這些移植的細(xì)胞重建了血液系統(tǒng)，而且其中的一些細(xì)胞有效地融入了受者的大腦，成為看起來和行為都像小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞。

Wernig說，“我們發(fā)現(xiàn)，大腦中原有的小膠質(zhì)細(xì)胞大部分被健康細(xì)胞取代，從而恢復(fù)了正常的TREM2活性。”

圖片來自Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.07.006。

接下來，他們研究了恢復(fù)的TREM2活性是否足以改善TREM2缺陷小鼠的大腦健康。Wernig說，“事實(shí)上，在接受移植的小鼠中，我們觀察到通常TREM2缺陷小鼠的淀粉樣蛋白斑塊沉積明顯減少?！彼麄冞€發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞功能得到了恢復(fù)，其他疾病標(biāo)志物也有所減少，這表明該基因的功能恢復(fù)具有廣泛的積極影響。

Wernig及其同事們說，他們可以移植經(jīng)改造后具有超強(qiáng)TREM2活性的造血干/祖細(xì)胞，這樣就可能會(huì)產(chǎn)生更大的效果。不過，他們提醒說，由移植的造血干/祖細(xì)胞形成的小膠質(zhì)細(xì)胞與小鼠大腦中的天然小膠質(zhì)細(xì)胞略有不同。Wernig，“這些差異可能會(huì)在某種程度上產(chǎn)生不利影響。我們必須對(duì)此進(jìn)行仔細(xì)研究?！?/p>

此外，如果將目前的程序用于人類治療，將具有很高的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐浦驳脑煅?祖細(xì)胞要求接受者接受劇毒化療或放射治療以殺死患者體內(nèi)業(yè)已存在的造血干細(xì)胞。

不過，科學(xué)家們正在開發(fā)毒性較低的方法對(duì)患者進(jìn)行調(diào)理以便他們能夠接受干細(xì)胞移植。這樣一來，腦細(xì)胞療法就可能利用這種改進(jìn)的、更安全的移植方法。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Yongjin Yoo et al. A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer's disease. Cell Stem Cell, 2023, doi:10.1016/j.stem.2023.07.006.

2. Researchers find success with stem cell therapy in mice model of Alzheimer’s disease
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/09/stem-cell-alzheimers.html

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