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來(lái)源：生物探索 2023-10-05 18:58

最近的研究一致觀察到，手術(shù)后MRD的存在與較短的無(wú)病生存期(DFS)密切相關(guān)(標(biāo)志性風(fēng)險(xiǎn)比[HR]: 3.95 - 14.8;縱向HR: 8.55-50)。

北京大學(xué)王俊、陳克終及燃石醫(yī)學(xué)Zhang Zhihong共同通訊在Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表題為“Individualized tumor-informed circulating tumor DNA analysis for postoperative monitoring of non-small cell lung cancer”的研究論文，該研究報(bào)道了一項(xiàng)個(gè)性化的腫瘤信息技術(shù)，患者特異性預(yù)后和潛在治療標(biāo)志物跟蹤(PROPHET)，使用50例患者特異性變異的深度測(cè)序來(lái)檢測(cè)分子殘留疾病(MRD)，檢測(cè)限為0.004%。

 

PROPHET和最先進(jìn)的固定面板試驗(yàn)應(yīng)用于來(lái)自181名前瞻性納入的早期非小細(xì)胞肺癌患者的760份血漿樣本。PROPHET對(duì)循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)的基線(xiàn)靈敏度更高，為45%。它在預(yù)后分析中優(yōu)于固定面板試驗(yàn)，并且顯示放射學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)的中位提前期為299天。個(gè)體化非典型變異占98.2%，其預(yù)后影響與典型變異相似。在輔助治療的決策點(diǎn)上，提出的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移-血液(TNMB)分類(lèi)比TNM分期更能預(yù)測(cè)預(yù)后。PROPHET顯示了評(píng)估輔助治療效果的潛力，并可作為模棱兩可的放射診斷的仲裁者。這些發(fā)現(xiàn)突出了個(gè)性化癌癥技術(shù)在MRD檢測(cè)中的潛在優(yōu)勢(shì)。

 

 

在檢測(cè)ctDNA方面的最新進(jìn)展顯示，在反映MRD和監(jiān)測(cè)非轉(zhuǎn)移性癌癥(包括NSCLC)患者的復(fù)發(fā)方面有希望。然而，MRD檢測(cè)面臨許多技術(shù)挑戰(zhàn)。血漿中檢測(cè)到的突變的變異等位基因分?jǐn)?shù)(VAF)反映了ctDNA的釋放量，通常與腫瘤體積成正比。在以治愈為目的的治療后，由平均VAF計(jì)算的殘留疾病的ctDNA信號(hào)在NSCLC中下降到0.1%-0.003%，而ctDNA在大多數(shù)患者中無(wú)法檢測(cè)到。檢測(cè)極低的ctDNA濃度也受到有限的采血量和/或低量的無(wú)細(xì)胞DNA的阻礙。因此，檢測(cè)靈敏度對(duì)于低疾病負(fù)擔(dān)患者的MRD監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

 

應(yīng)用于ctDNA檢測(cè)的技術(shù)大致可分為腫瘤信息和腫瘤不可知論兩大類(lèi)。MRD檢測(cè)的靈敏度理論上可以通過(guò)對(duì)相應(yīng)腫瘤組織的遺傳分析信息的先驗(yàn)知識(shí)（腫瘤告知）來(lái)提高，從而能夠監(jiān)測(cè)血漿樣品中先驗(yàn)?zāi)[瘤細(xì)胞攜帶突變的存在，與沒(méi)有腫瘤突變事先信息（腫瘤不可知）的變異調(diào)用相反。在腫瘤知情的MRD檢測(cè)中，使用個(gè)性化檢測(cè)和固定面板檢測(cè)。這種個(gè)性化的方法允許對(duì)已知存在于腫瘤中的突變進(jìn)行更深層次的測(cè)序，從而成倍地增加捕獲和鑒定攜帶靶向突變的ctDNA片段的機(jī)會(huì)。

 

TRACERx研究使用個(gè)性化檢測(cè)，針對(duì)每位患者多達(dá)200個(gè)變體，達(dá)到99.3%的特異性，并顯示在82.2%(37/45)原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的患者中，在復(fù)發(fā)時(shí)或之前檢測(cè)到ctDNA在最新的更新中，作者聲稱(chēng)在4.6年的中位隨訪(fǎng)時(shí)間后，非復(fù)發(fā)性NSCLC患者的總體中位預(yù)診時(shí)間為119天，縱向特異性達(dá)到95%。最近，LUCID研究使用個(gè)性化的分析方法，追蹤每位患者多達(dá)48個(gè)變異，并報(bào)告64.3%的臨床復(fù)發(fā)患者在治療后存在ctDNA。由于研究隊(duì)列之間的差異，直接比較不同MRD檢測(cè)方法的敏感性和特異性提出了很大的挑戰(zhàn)。

 

機(jī)理模式圖（圖源自Cancer Cell）

 

最近的研究一致觀察到，手術(shù)后MRD的存在與較短的無(wú)病生存期(DFS)密切相關(guān)(標(biāo)志性風(fēng)險(xiǎn)比[HR]: 3.95 - 14.8;縱向HR: 8.55-50)。然而，仍有幾個(gè)重要問(wèn)題有待闡明。首先，考慮到準(zhǔn)確性和便捷性，在地標(biāo)處的最佳MRD測(cè)試時(shí)間點(diǎn)是什么?其次，當(dāng)MRD陽(yáng)性/陰性狀態(tài)在里程碑或監(jiān)測(cè)場(chǎng)景中被確定時(shí)，復(fù)發(fā)或保持無(wú)復(fù)發(fā)的幾率如何隨時(shí)間變化? 第三，追蹤典型突變(一級(jí)和二級(jí))對(duì)MRD監(jiān)測(cè)很重要，這是直觀和公認(rèn)的。然而，通過(guò)在MRD監(jiān)測(cè)中添加非典型突變(非I級(jí)和II級(jí))，可以獲得多少額外的靈敏度?從非典型突變中檢測(cè)到的MRD陽(yáng)性是否也可以作為典型突變預(yù)測(cè)預(yù)后不良？第四，MRD一直被報(bào)道為復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的前奏放射檢測(cè)，提前期為3-7個(gè)月。因此，在放射學(xué)發(fā)現(xiàn)不明確的情況下，這種MRD測(cè)試是否能幫助做出更早、更準(zhǔn)確的臨床決定，這將是一個(gè)有趣的問(wèn)題。

 

在此，該研究報(bào)告了一項(xiàng)針對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究結(jié)果，旨在研究PROPHET技術(shù)在手術(shù)后、部分患者和復(fù)發(fā)后檢測(cè)ctDNA的臨床應(yīng)用?？傊?，基于患者特異性腫瘤的ctDNA術(shù)后監(jiān)測(cè)分析支持ctDNA檢測(cè)在檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌殘留疾病和復(fù)發(fā)方面的臨床應(yīng)用。這可以作為一種敏感的工具，用于識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，幫助診斷困難的患者，甚至監(jiān)測(cè)臨床復(fù)發(fā)后的治療效果。該研究強(qiáng)調(diào)了患者特異性腫瘤MRD分析的潛力，可以為個(gè)性化治療決策提供精確的患者分層。