來源：奇點糕 2023-10-13 14:04
美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的William R. Sellers團隊，找到了一個反其道而行之的抗癌新思路！
美國麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的William R. Sellers團隊，找到了一個反其道而行之的抗癌新思路！
怎么個“反”呢？
我們都知道，抑制致癌信號通路是精準癌癥治療的重要策略。使用小分子抑制劑或免疫抑制劑等方法抑制異?；罨拇侔┩?，可以阻止腫瘤生長和擴散。目前這種策略在多種癌癥類型中取得突破，同時也存在著明顯局限性，比如有些靶點難以成藥或治療耐藥、有毒性等。
而William R. Sellers團隊發(fā)現(xiàn)，如果反向操作，過度激活WNT促癌通路，可以在異種移植瘤小鼠模型和患者來源類器官中產生強勁的抗腫瘤效果，抑制結直腸癌腫瘤生長。
文章于近日發(fā)表在《自然·遺傳學》期刊上[1]。
論文首頁截圖
我們往往更關注于如何抑制致癌信號通路，但已有不少研究表明，就如同正常細胞會因為促癌通路異常激活而發(fā)生應激反應和增殖停滯，腫瘤細胞可能也無法容忍已經激活的致癌信號通路進一步激活，導致其生存受影響。
此次，研究者們通過功能增益GOF（Gain-of-Function）相關蛋白表達來過度激活MAPK、PI3K、WNT促癌通路。他們在大約500個腫瘤細胞系中進行驗證，這些細胞系都有獨特的DNA條形碼。
結果顯示，使MAPK通路中的ERK2蛋白過表達，引起MAPK通路過度激活，會導致腫瘤細胞生長受抑制。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細胞對此最為敏感，發(fā)生RAS突變的腫瘤細胞則不太敏感。
進一步研究表明，腫瘤細胞對ERK2過度激活的敏感性，與細胞內磷酸化MEK（p-MEK）基線水平之間存在強烈的正相關性。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細胞中p-MEK基線水平最高。
腫瘤細胞中MAPK通路過度激活時生長受抑制
與之相似，通過使AKT1E17K過表達來過度激活PI3K通路，也會誘導腫瘤細胞死亡。攜帶PIK3CA或PTEN基因突變的腫瘤細胞對AKT1E17K過表達更為敏感，尤其是同時攜帶這兩種基因突變的腫瘤細胞。
另外。三組子宮內膜癌患者大型隊列結果顯示，有30%的患者同時具有PIK3CA和PTEN基因突變。在體外實驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)，誘導AKT1E17K過表達可以明顯抑制PIK3CA/PTEN基因雙突變的子宮內膜癌細胞系（HEC6、RL952、HEC151）生長，而不會導致PIK3CA/PTEN基因皆為野生型的子宮內膜癌細胞系（SNU685）生長受損。這為子宮內膜癌的精準治療提供了一個策略。
過度激活PI3K通路可以顯著子宮內膜癌細胞生長
通過使β-連環(huán)蛋白過表達來過度激活WNT通路，對腫瘤細胞生長有同樣的抑制效果，攜帶APC突變的腫瘤細胞系敏感性最強。
據(jù)統(tǒng)計，80%的結直腸癌患者攜帶APC基因突變。研究者們利用結直腸癌小鼠模型和結直腸癌患者來源的類器官進行探索，發(fā)現(xiàn)過表達β-連環(huán)蛋白可以顯著減緩腫瘤生長。
值得注意的是，正常情況下，APC基因編碼的蛋白、CSNK1A1基因編碼的蛋白等，會與β-連環(huán)蛋白結合形成復合物，促使β-連環(huán)蛋白被降解；當APC或CSNK1A1基因功能缺陷時，細胞內β-連環(huán)蛋白無法被降解并積累，WNT促癌通路激活。因此，針對攜帶APC基因突變的結直腸癌的治療策略，主要集中在抑制β-連環(huán)蛋白這件事上。
在這里，研究者們觀察到，除了過表達β-連環(huán)蛋白，干脆將攜帶APC突變的結直腸癌細胞中的APC基因敲低表達，也會導致小鼠或類器官的腫瘤細胞死亡。另一方面，體外實驗中敲除結直腸癌細胞系的CSNK1A1基因，同樣能夠增加對β-連環(huán)蛋白過表達的敏感性。
這些意味著，通過干預破壞β-連環(huán)蛋白降解復合物，從而引發(fā)WNT信號通路進一步激活，可能對于攜帶APC突變的結直腸癌患者來說是步妙棋。
β-連環(huán)蛋白過表達或APC基因敲除，都可以抑制結直腸癌細胞生長
總體來說，許多精準癌癥療法通過抑制癌癥信號通路來發(fā)揮作用。然而，這項研究揭示了一種反常識的治療策略，即通過強制過度激活促癌通路，實現(xiàn)選擇性地抑制攜帶不同突變的腫瘤細胞生長，為精準癌癥治療提供了十分巧妙的新思路。當然，未來也需要檢驗這種過度激活會對正常組織穩(wěn)態(tài)造成哪些影響。
物極必反、否極泰來，腫瘤細胞你也逃不過這條規(guī)律！
