中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授團(tuán)隊(duì)在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Safety and clinical efficacy of sintilimab (anti-PD-1) in pediatric patients with advanced or recurrent malignancies in a phase I study（信迪利單抗在兒童晚期或復(fù)發(fā)難治腫瘤中安全性及有效性的I期臨床試驗(yàn)）的研究論文。

 

該研究首次探索了國(guó)產(chǎn)PD-1抗體信迪利單抗（Sintilimab）治療兒童晚期及難治復(fù)發(fā)的腫瘤的安全性和有效性。

 

 

該研究納入了29名受試者，分為三個(gè)遞增劑量的隊(duì)列：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。主要的研究目標(biāo)包括確定劑量限制性毒性并評(píng)估治療的安全性和耐受性。次要研究終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。受試者的臨床病理類(lèi)型包括除了霍奇金淋巴瘤以外，也包括一些罕見(jiàn)的兒童腫瘤病理亞型，例如原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤， NK/T細(xì)胞淋巴瘤，惡性間皮瘤,，間葉原性惡性腫瘤，間變室管膜瘤，上皮樣肉瘤，胸腺瘤，卵黃囊瘤，非典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤等。

 

安全性方面，信迪利單抗耐受性表現(xiàn)良好，29名患者中有89.7%患者至少出現(xiàn)一種治療相關(guān)不良事件。包括：貧血（34.5%）；疲勞（6.9%）；甲狀腺功能減退（17.2%）；甲狀腺功能亢進(jìn)（13.8%）等。3名患者（10.3%）出現(xiàn)了三級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括轉(zhuǎn)移酶升高和肌炎，以及血小板計(jì)數(shù)降低。安全數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示出劑量（1-10 mg/kg）相關(guān)的特征。未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAEs）。

 

療效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，總體ORR和DCR分別為60.0%和100%，20%患者最佳療效為CR。在除霍奇金淋巴瘤以外的腫瘤中觀察到2例CR（NK/T細(xì)胞淋巴瘤和間變室管膜瘤），3例PR（包括1例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、1例尤文肉瘤和1例胸腺瘤），3例SD（包括1例上皮樣肉瘤、1例非典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤和1例原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤）ORR 為29.4%，DCR 為47.1%。

 

 

另外，對(duì)患兒的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行外顯子測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是參與信號(hào)傳遞的最大的細(xì)胞膜相關(guān)分子基因家族，與治療抵抗和免疫逃避有關(guān)，結(jié)果表明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的無(wú)反應(yīng)與GPCR通路的激活有關(guān)。

 

使用全外顯子測(cè)序?qū)κ茉囌叩腇FPE腫瘤和匹配的外周血樣本進(jìn)行基因組分析

 

綜上，這項(xiàng)1期臨床研究結(jié)果顯示信迪利單抗在兒童中的耐受性良好。雖然在這項(xiàng)研究中，信迪利單抗在大多數(shù)兒童實(shí)體瘤中并未表現(xiàn)出明顯的單藥療效，但觀察到了對(duì)霍奇金淋巴瘤的抗腫瘤活性。這一研究為未來(lái)進(jìn)一步探討PD-1/PD-L1抑制劑在兒童腫瘤治療中的潛力，不論是作為單一藥物療法還是與其他藥物聯(lián)合治療的一部分，提供了初步依據(jù)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授、路素英副教授為論文共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心闕旖醫(yī)師、王娟主治醫(yī)師、孫斐斐主治醫(yī)師以及重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院王珊教授為論文共同第一作者。

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