來源：生物谷原創(chuàng) 2023-10-21 19:14
阿爾茨海默病，于1906年被發(fā)現(xiàn)，一百年以來，如何治療該疾病一直困擾著科學界。盡管幾十年來的研究已經(jīng)確定了這種疾病的特征——例如神經(jīng)元之間存在淀粉樣蛋白斑塊，以及神經(jīng)元內(nèi)部另一
阿爾茨海默病，于1906年被發(fā)現(xiàn)，一百年以來，如何治療該疾病一直困擾著科學界。盡管幾十年來的研究已經(jīng)確定了這種疾病的特征——例如神經(jīng)元之間存在淀粉樣蛋白斑塊，以及神經(jīng)元內(nèi)部另一種有毒蛋白質(zhì) tau 蛋白的堆積，但關(guān)于發(fā)病的原因以及如何最好地治療這一疾病仍然存在大量疑問。
2023 年 9 月 28 日，由麻省理工學院學習與記憶研究所所長蔡立慧和麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室 (CSAIL) 計算機科學教授馬諾利斯·凱利斯領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在Cell上發(fā)表了四篇重量級的論文報告了他們的發(fā)現(xiàn)，通過分析阿爾茨海默病中發(fā)生的表觀基因組和基因表達變化，研究人員確定了可能成為新藥物靶點的細胞途徑。
研究人員使用來自 400 多個已故患者大腦樣本的超過 200 萬個細胞，分析了隨著阿爾茨海默病的進展，基因表達如何受到破壞。他們還追蹤了細胞表觀基因組修飾的變化，這有助于確定特定細胞中哪些基因被打開或關(guān)閉。這些方法共同提供了迄今為止關(guān)于阿爾茨海默病的遺傳和分子基礎(chǔ)的最詳細的圖景。
蔡立慧教授表示：“這是一個多因素的過程。這些論文一起采用了不同的方法，指向了一個共同的圖景，即阿爾茨海默病受影響的神經(jīng)元在其三維基因組中存在缺陷，這對我們觀察到的很多疾病表型有因果關(guān)系?！?/span>
在第一篇論文中，研究人員重點關(guān)注基因表達變化，通過使用單細胞 RNA 測序分析了這些樣本中 54 種腦細胞的基因表達模式，并確定了阿爾茨海默氏癥患者中受影響最嚴重的細胞功能。其中最突出的是，他們發(fā)現(xiàn)涉及線粒體功能、突觸信號傳導(dǎo)和維持基因組結(jié)構(gòu)完整性所需的蛋白質(zhì)復(fù)合物的基因表達受損，同時還發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的遺傳途徑被高度破壞1。蔡立慧和凱利斯的研究團隊去年在《自然》雜志上發(fā)表的研究已經(jīng)表明，阿爾茨海默氏癥的最強遺傳風險APOE4會干擾正常的脂質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致許多其他細胞過程出現(xiàn)缺陷2。
圖一：前額皮質(zhì)單細胞圖譜揭示了高認知功能、癡呆以及對阿爾茨海默病病理的抵抗力的細胞和分子相關(guān)性1
在第二篇論文中，研究人員研究了48名健康人和44名AD患者發(fā)生的一些表觀基因組學變化。通過ATAC-Seq的技術(shù)，以單細胞分辨率測量了基因組上各個位點。通過將這些數(shù)據(jù)與單細胞RNA測序數(shù)據(jù)結(jié)合起來，就能夠?qū)㈥P(guān)于基因表達程度與該基因有關(guān)的信息聯(lián)系在一起，同時還能夠追蹤與先前與AD相關(guān)的基因中發(fā)生的基因表達和表觀基因組的變化。他們確定了最有可能表達這些與疾病相關(guān)基因的細胞類型，發(fā)現(xiàn)其中許多最常出現(xiàn)在微膠質(zhì)細胞中，這是負責清除大腦中碎片的免疫細胞。這項研究還揭示了隨著AD的發(fā)展，大腦中的每種細胞類型都會經(jīng)歷一種被稱為表觀基因組侵蝕的現(xiàn)象，這意味著細胞正常的基因組位點模式會喪失，導(dǎo)致細胞身份的喪失3。
圖二：該研究強調(diào)了關(guān)鍵的遺傳風險位點，并揭示了晚期AD期間的表觀基因組侵蝕和細胞身份的喪失3
在第三篇論文中，小膠質(zhì)細胞的作用被重點關(guān)注，它占大腦細胞的 5% 到 10%。除了清除大腦中的碎片之外，這些免疫細胞還對損傷或感染做出反應(yīng)，并幫助神經(jīng)元相互溝通。這項研究基于2015年蔡立慧和凱利斯的一篇論文，他們發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的許多全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）變異在免疫細胞中活躍的多，如微膠質(zhì)細胞，遠遠超過神經(jīng)元或其他類型的腦細胞5。
在新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)隨著AD的發(fā)展，更多的微膠質(zhì)細胞進入炎癥狀態(tài)4。蔡立慧實驗室此前也曾顯示，隨著大腦內(nèi)的炎癥增加，血腦屏障開始破壞，神經(jīng)元開始難以相互通信6。與此同時，AD患者的大腦中只有很少的微膠質(zhì)細胞處于幫助大腦維持正常功能的狀態(tài)。研究人員鑒定了保持微膠質(zhì)細胞處于穩(wěn)態(tài)狀態(tài)的基因轉(zhuǎn)錄因子，蔡立慧實驗室目前正在探索激活這些因子的方法，以期通過重新編程引發(fā)炎癥的微膠質(zhì)細胞切換回穩(wěn)態(tài)狀態(tài)來治療AD。
圖三：阿爾茨海默病進展中的人類微膠質(zhì)細胞狀態(tài)動態(tài)4
在第四篇論文中，研究人員研究了DNA損傷如何導(dǎo)致AD的發(fā)展。蔡立慧團隊之前的研究表明，早在阿爾茨海默病癥狀出現(xiàn)之前，神經(jīng)元中就可能出現(xiàn) DNA 損傷。這種損害的部分原因是在記憶形成過程中，神經(jīng)元產(chǎn)生許多雙鏈 DNA 斷裂。這些斷裂會迅速修復(fù)，但隨著神經(jīng)元老化，修復(fù)過程可能會出現(xiàn)故障。最新的研究顯示，隨著更多的 DNA 損傷在神經(jīng)元中積累，它們修復(fù)損傷將變得更加困難，從而導(dǎo)致基因組重排和 3D 折疊缺陷，此外，這些修復(fù)錯誤還會導(dǎo)致一種稱為基因融合的現(xiàn)象，當基因之間發(fā)生重排時就會發(fā)生這種現(xiàn)象，從而導(dǎo)致基因失調(diào)。除了基因組折疊缺陷之外，這些變化似乎主要影響與突觸活動相關(guān)的基因，而這可能導(dǎo)致AD病人認知能力的下降。7
圖四：神經(jīng)退行性疾病中DNA雙鏈斷裂引起的基因組穩(wěn)定性和三維基因組結(jié)構(gòu)的破壞7
在這幾篇文章中，研究人員進行了廣泛的基因組、表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組變化分析，覆蓋了阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)各種細胞類型，他們的研究將計算和生物學的專業(yè)知識結(jié)合，以以前所未有的規(guī)?？缭綌?shù)百名個體無偏見地研究阿爾茨海默病。研究結(jié)果表明，遺傳和表觀遺傳變化之間相互作用，共同推動了該疾病的病理表現(xiàn)。這些研究對于揭示阿爾茨海默病的發(fā)病機制和為潛在的治療目標提供了關(guān)鍵見解，具有重要意義。
針對我國阿爾茨海默病的統(tǒng)計調(diào)查顯示，截至2021年，中國60歲及以上人群中，輕度認知障礙的老年人群占比達到15.54%，癡呆癥患病率為6.04%，其中阿爾茨海默病為3.94%，血管性癡呆為1.57%，其他類型癡呆為0.53%，作為最常見的認知障礙疾病，全球現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)達5100多萬例，其中我國患病人數(shù)約占全球數(shù)量的25.5%。根據(jù)首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平教授團隊在《柳葉刀》神經(jīng)病學子刊發(fā)表的文章顯示，我國每年在阿爾茨海默病上支出的費用高達1677億美元，預(yù)計到2030年增加約2倍，到2050年可能會升至10倍，達到1.89萬億美元8。更進一步的了解阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的原因，開發(fā)針對阿爾茨海默病的新療法新藥物在日趨老齡化社會的當下迫在眉睫。
參考文獻：
1. Mathys, Hansruedi et al. “Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer's disease pathology.” Cell vol. 186,20 (2023): 4365-4385.e27. doi:10.1016/j.cell.2023.08.039
2. Blanchard JW, et al. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature. 2022. Epub Nov. 16. doi: 10.1038/s41586-022-05439-w.
3. Xiong, Xushen et al. “Epigenomic dissection of Alzheimer's disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion.” Cell vol. 186,20 (2023): 4422-4437.e21. doi:10.1016/j.cell.2023.08.040
4. Sun, Na et al. “Human microglial state dynamics in Alzheimer's disease progression.” Cell vol. 186,20 (2023): 4386-4403.e29. doi:10.1016/j.cell.2023.08.037
5. Gjoneska, Elizabeta et al. “Conserved epigenomic signals in mice and humans reveal immune basis of Alzheimer's disease.” Nature vol. 518,7539 (2015): 365-9. doi:10.1038/nature14252
6. Durak O, Gao F, Tsai L-H. Chd8 mediates cortical neurogenesis through transcriptional regulation of cell cycle and Wnt signaling genes. Nat Neurosci. 2016 Oct 3. Doi: 10/10138/nn.4400. [Epub ahead of print]. PMID: 27694995.
7. Dileep, Vishnu et al. “Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration.” Cell vol. 186,20 (2023): 4404-4421.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.08.038
8. Jia, Longfei et al. “Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study.” The Lancet. Public health vol. 5,12 (2020): e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7
