來源：生物世界 2023-10-25 09:48
論文通訊作者 David Corry 教授表示，這項(xiàng)研究有望為阿爾茨海默病的發(fā)展提供一個(gè)重要的新拼圖。目前的理解認(rèn)為，阿爾茨海默病主要是由于大腦中有毒的β-淀粉樣蛋白（Aβ）樣多肽的積累導(dǎo)致神經(jīng)變性
近日，美國貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports 上發(fā)表了題為：Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis 的研究論文【1】。
研究團(tuán)隊(duì)之前發(fā)現(xiàn)了真菌白色念珠菌，能夠通過血液進(jìn)入大腦，并導(dǎo)致阿爾茨海默病樣變化，在這項(xiàng)研究中，他們進(jìn)一步揭示了白色念珠菌突破血腦屏障進(jìn)入大腦以及導(dǎo)致阿爾茨海默病樣變化的分子機(jī)制，還揭示了大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞清除白色念珠菌感染的機(jī)制。
貝勒醫(yī)學(xué)院的 David Corry 實(shí)驗(yàn)室有著多年的真菌研究經(jīng)驗(yàn)，2019年，他們在 Nature Communications 期刊發(fā)表論文【2】，率先報(bào)道了白色念珠菌能夠進(jìn)入大腦，并在大腦中產(chǎn)生與阿爾茨海默病非常相似的變化。
而在這項(xiàng)發(fā)表于 Cell Reports 的最新研究中，他們更進(jìn)一步，揭示了其分子機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)表示，白色念珠菌會(huì)分泌天冬氨酸蛋白酶（Sap），這種蛋白水解酶可以破壞大腦的血腦屏障（BBB），幫助真菌進(jìn)入大腦，從而造成損傷。但實(shí)際上，白色念珠菌在健康小鼠大腦感染后大約十天就會(huì)被完全清除。
在這項(xiàng)最新研究中，他們發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌從大腦中的清楚，主要?dú)w功于大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞的兩種機(jī)制。具體來說，白色念珠菌用來打破血腦屏障的天冬氨酸蛋白酶（Sap）也會(huì)將淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）分解為β-淀粉樣蛋白（Aβ）樣多肽，這些多肽通過Toll樣受體4（TLR4）激活小膠質(zhì)細(xì)胞，TLR4能夠降低大腦中的白色念珠菌負(fù)荷，但不能清除感染。白色念珠菌還會(huì)產(chǎn)生一種叫做念珠菌素的蛋白質(zhì)，念珠菌素通過另一種受體CD11b與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。念珠菌素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對于清除大腦中的白色念珠菌是必不可少的。如果我們抑制這一途徑，白色念珠菌就不能有效地在大腦中被清除。
論文通訊作者 David Corry 教授表示，這項(xiàng)研究有望為阿爾茨海默病的發(fā)展提供一個(gè)重要的新拼圖。目前的理解認(rèn)為，阿爾茨海默病主要是由于大腦中有毒的β-淀粉樣蛋白（Aβ）樣多肽的積累導(dǎo)致神經(jīng)變性，主流觀點(diǎn)認(rèn)為，這些Aβ樣多肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的——由大腦中的蛋白酶分解淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）產(chǎn)生。而這樣最新研究提示我們，Aβ樣多肽還有不同的來源，白色念珠菌這種經(jīng)常在阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的檢測到的真菌，它有自己的一套蛋白酶，該蛋白酶幫助它們突破血腦屏障，進(jìn)入大腦，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致大腦中產(chǎn)生Aβ樣多肽。
總的來說，該研究表明，阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者大腦中的Aβ樣多肽聚集體可能是由大腦和白色念珠菌共同產(chǎn)生的。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評估評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能會(huì)為我們帶來新的治療策略。
