來源：生物世界 2023-10-30 10:07
該研究有助于增加人們對(duì)增齡伴隨的再生異常及器官退行規(guī)律的認(rèn)知，為發(fā)展促進(jìn)組織再生、延緩衰老的干預(yù)策略提供了新的線索和思路。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Decoding aging-dependent regenerative decline across tissues at single-cell resolution 的研究論文。
該研究通過在年輕和年老小鼠中構(gòu)建八種組織器官損傷后再生修復(fù)模型，首次在單細(xì)胞分辨率系統(tǒng)比較了不同組織中參與再生修復(fù)過程的分子動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，揭示了干細(xì)胞響應(yīng)和血管生成能力降低是年老組織再生功能障礙的關(guān)鍵因素，并鑒定出年輕器官?gòu)?qiáng)再生能力相關(guān)的巨噬細(xì)胞新亞群。
該研究有助于增加人們對(duì)增齡伴隨的再生異常及器官退行規(guī)律的認(rèn)知，為發(fā)展促進(jìn)組織再生、延緩衰老的干預(yù)策略提供了新的線索和思路。
在這項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠作為模式動(dòng)物構(gòu)建了八種組織損傷后再生修復(fù)模型，包括：肝臟部分切除損傷、骨骼肌冷凍損傷、皮膚缺損損傷、后肢缺血損傷、小腸輻照損傷、肺臟化學(xué)損傷、骨髓輻照損傷及心肌缺血損傷。
通過一系列生理功能檢測(cè)和組織學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)，在年輕的小鼠個(gè)體中，除了心肌再生能力極低之外，其他的組織均具備一定的損傷后修復(fù)能力，且這些組織的再生修復(fù)能力均隨機(jī)體衰老發(fā)生顯著下降。
為了進(jìn)一步解析衰老導(dǎo)致再生功能障礙的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)繪制了跨年齡、跨組織的損傷修復(fù)動(dòng)態(tài)時(shí)序單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜，并建立了三套分析模式來比較年輕和年老組織對(duì)于損傷的響應(yīng)機(jī)制：包括損傷后的急性響應(yīng)期的異同，損傷后不同階段的轉(zhuǎn)錄組差異以及再生全過程的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)組織炎癥異常、細(xì)胞死亡增加和血管新生能力降低是導(dǎo)致衰老組織再生功能障礙的重要因素。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)跨越不同器官普遍存在的細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，以及成體組織干細(xì)胞）進(jìn)行了比較分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再生過程中年輕的免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)高水平表達(dá)促進(jìn)損傷修復(fù)和血管生成相關(guān)基因，提示它們可能是賦能年輕機(jī)體更強(qiáng)損傷修復(fù)活性的關(guān)鍵細(xì)胞類型。另一方面，年輕和年老的組織損傷后激活的干細(xì)胞亞群不同，年老特異的干細(xì)胞亞群低表達(dá)分化相關(guān)的基因，同時(shí)高表達(dá)細(xì)胞衰老基因，說明衰老組織中的干細(xì)胞處于低活性狀態(tài)。
進(jìn)而，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出一群高表達(dá)Arg1的巨噬細(xì)胞（Arg1+巨噬細(xì)胞），這群細(xì)胞表現(xiàn)出組織修復(fù)相關(guān)的分子特征，并高表達(dá)與內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子產(chǎn)生、傷口愈合和血管生成調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。
結(jié)合進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞可能通過與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，促進(jìn)血管新生。Arg1+巨噬細(xì)胞的數(shù)量在年輕組織的再生修復(fù)過程中受到了精密的調(diào)控，在再生修復(fù)早期顯著增加，并很快恢復(fù)至損傷前水平。而在年老組織中，這群細(xì)胞的數(shù)量在穩(wěn)態(tài)階段遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于年輕組織，但損傷修復(fù)過程中并未出現(xiàn)劇烈變化。這些發(fā)現(xiàn)提示了衰老組織中的再生相關(guān)免疫細(xì)胞處于一種“脫敏”的“低彈性”狀態(tài)，可能阻礙了器官損傷后的及時(shí)組織重塑和修復(fù)。
圖1. 損傷修復(fù)后的年輕小鼠肝臟
綜上所述，該研究首次在系統(tǒng)水平解碼了不同組織再生過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明了增齡所致組織再生能力減損的細(xì)胞和分子機(jī)制，建立了再生和衰老的全新關(guān)聯(lián)，揭示了調(diào)控哺乳動(dòng)物再生的潛在細(xì)胞和分子靶標(biāo)，為研究多組織再生規(guī)律、理解增齡導(dǎo)致的再生障礙提供了寶貴的資源。此外，該研究鑒定出一類新型Arg1+巨噬細(xì)胞亞群，可能通過促進(jìn)血管生成，參與促進(jìn)組織損傷后的重塑和修復(fù)，提示靶向特定巨噬細(xì)胞有望干預(yù)衰老相關(guān)再生障礙,為發(fā)展延緩衰老的新策略提供了思路。該研究為實(shí)現(xiàn)組織器官修復(fù)、預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病提供了重要的理論基礎(chǔ)。
圖2.系統(tǒng)解碼衰老相關(guān)再生障礙的細(xì)胞分子機(jī)制
該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所助理研究員蔡雨生、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所博士生熊沐釗、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所特別研究助理辛子娟、博士研究生劉承宇和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所任捷研究員為論文并列第一作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為論文共同通訊作者。研究獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和北京市等項(xiàng)目的資助。
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