癌細(xì)胞劫持正常的生物過程，使其得以增殖。例如，腫瘤會(huì)刺激新血管的生成，為自己建造 “高速公路”，以提供營養(yǎng)物。幾十年前，科學(xué)家們就已經(jīng)知道癌癥會(huì)滲入血管，但直到幾年前，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們及其同事才發(fā)現(xiàn)，腫瘤不僅會(huì)利用在體內(nèi)建造的“高速公路”系統(tǒng)，它們還能滲入其中并利用它的“電信系統(tǒng)”傳遞信號(hào)。
用生理學(xué)術(shù)語來說，腫瘤不僅會(huì)長出血管，它們還能將自己接入神經(jīng)系統(tǒng)。某些腦癌會(huì)與附近的神經(jīng)形成有效的電連接，然后利用這些神經(jīng)的電信號(hào)達(dá)到自己的目的。
在一項(xiàng)新的研究中，來自斯坦福大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員某些腦瘤甚至可以劫持大腦可塑性的生物機(jī)制來驅(qū)動(dòng)自身的生長。這一發(fā)現(xiàn)開辟了一個(gè)名為癌癥神經(jīng)科學(xué)（cancer neuroscience）的新醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它為針對一些最致命的癌癥提供了新的機(jī)會(huì)，包括幾乎總是致命的腦腫瘤。他們對美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于治療癲癇等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的癌癥治療潛力感到好奇。事實(shí)證明，有幾種此類藥物會(huì)干擾促進(jìn)某些癌癥產(chǎn)生的神經(jīng)信號(hào)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity”。
論文通訊作者、斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Michelle Monje博士說，“自2015年我們首次發(fā)表神經(jīng)元活動(dòng)實(shí)際上推動(dòng)了多種腦腫瘤類型的癌癥生長以來，有關(guān)這些相互作用的研究出現(xiàn)了非常令人興奮的爆炸式增長。這顯然是一組對腫瘤生物學(xué)至關(guān)重要的重要相互作用，而我們之前卻忽略了這一點(diǎn)。”
腫瘤的隱藏天賦
為什么科學(xué)家們這么長時(shí)間都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥侵入神經(jīng)系統(tǒng)的能力?對惡性腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞差異的關(guān)注可能提供了一個(gè)解釋。
論文第一作者、斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)博士后Kathryn Taylor博士說，“人們往往認(rèn)為癌癥更像是一種傳染病，是一種正在發(fā)生但與我們的身體毫無關(guān)系的疾病。然而，實(shí)際上，特別是在兒童腫瘤中，這是一種發(fā)育性疾病?！?/p>
Monje及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，發(fā)育過程中的一些小失誤是一些最嚴(yán)重的兒童腫瘤的基礎(chǔ)。一種特別可怕的腦癌---彌漫性內(nèi)生性橋腦膠質(zhì)瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）---就是如此。DIPG是一種高級膠質(zhì)瘤，發(fā)生在控制呼吸和心跳等人體重要功能的腦干。它與健康細(xì)胞纏繞在一起，這意味著無法通過手術(shù)將其切除。DIPG患者的五年存活率僅為1%。
2011年，Monje發(fā)現(xiàn)DIPG起源于一類名為少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）的健康腦細(xì)胞。正常情況下，OPC細(xì)胞會(huì)發(fā)育成產(chǎn)生絕緣髓磷脂的腦細(xì)胞，而髓磷脂是一種包裹神經(jīng)并加速神經(jīng)電信號(hào)傳輸?shù)奈镔|(zhì)。這種“神經(jīng)元維護(hù)”任務(wù)要求這些健康的腦細(xì)胞與鄰近的神經(jīng)元保持密切溝通，接收神經(jīng)元的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)并做出反應(yīng)。
Monje團(tuán)隊(duì)證實(shí)DIPG癌細(xì)胞對同樣的信號(hào)做出反應(yīng)，但卻利用這些信號(hào)助長惡性腫瘤生長。Monje 說，“這種癌癥正在彌漫性地廣泛入侵神經(jīng)系統(tǒng)，因?yàn)檫@對它有利。它會(huì)整合到神經(jīng)回路中?！?/p>
硬連入大腦
2019 年，Monje 團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，顯示 DIPG 和類似癌癥會(huì)與神經(jīng)元形成工作突觸（working synapse）。突觸是神經(jīng)系統(tǒng)的小部件，能夠允許電信號(hào)在細(xì)胞間的間隙中傳遞。那項(xiàng)研究顯示，通過這些連接和其他電信號(hào)傳遞方式，特定腫瘤中約有一半的膠質(zhì)瘤細(xì)胞對來自健康神經(jīng)元的信號(hào)有某種類型的電反應(yīng)。
相鄰的腦細(xì)胞還會(huì)通過蛋白相互發(fā)出信號(hào)，這些蛋白穿過細(xì)胞間的間隙，觸發(fā)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。這些反應(yīng)包括分子信號(hào)，它們是學(xué)習(xí)和記憶所需的神經(jīng)可塑性的基礎(chǔ)。(當(dāng)我們學(xué)習(xí)時(shí)，大腦會(huì)發(fā)生物理變化；這些信號(hào)就是這種變化的一部分）。
神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)的BDNF促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1。
這項(xiàng)新的研究探究了腫瘤對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的反應(yīng)，BDNF是一種有助于實(shí)現(xiàn)大腦可塑性的蛋白。有了BDNF，大腦就能加強(qiáng)細(xì)胞間的突觸連接，強(qiáng)化我們在學(xué)習(xí)過程中建立的神經(jīng)回路。
這些作者發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤使用 BDNF 的方式與健康腦細(xì)胞相同：BDNF 從神經(jīng)元到達(dá)腫瘤細(xì)胞，在腫瘤內(nèi)部引發(fā)連鎖反應(yīng)，最終幫助腫瘤形成更多更強(qiáng)的突觸。
在Taylor領(lǐng)導(dǎo)的對BDNF的研究中，一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)BDNF觸發(fā)的細(xì)胞機(jī)制被更強(qiáng)烈地激活時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會(huì)以更強(qiáng)的電流做出反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)它們的生長。換句話說，癌癥利用大腦的學(xué)習(xí)機(jī)制來生長。
Taylor說，“我們查看了電生理記錄，看到這種增長......我永遠(yuǎn)不會(huì)忘記。這太不可思議了。這一發(fā)現(xiàn)的驚人之處在于，這些腫瘤細(xì)胞不僅可以建立連接，還能對來自健康腦細(xì)胞的輸入做出動(dòng)態(tài)反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞不僅整合到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，還增加了與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接。”
Monje團(tuán)隊(duì)之前的研究已表明，神經(jīng)可塑性的另一種機(jī)制是由一種名為神經(jīng)連接蛋白3（neuroligin 3）的信號(hào)分子驅(qū)動(dòng)的，它的作用獨(dú)立于BDNF，也能增加神經(jīng)元到膠質(zhì)瘤的突觸。
Taylor承認(rèn)，腫瘤利用大腦活動(dòng)進(jìn)行生長令人不安。她說，“同樣的腦電活動(dòng)幫助我們思考、移動(dòng)、感覺、觸摸和觀察。癌癥就利用這些電活動(dòng)來生長、入侵甚至發(fā)生?！?/p>
治療的希望
但是，了解腫瘤與健康神經(jīng)系統(tǒng)之間這些令人不安的相互作用為癌癥治療提供了新的選擇。在這項(xiàng)新的研究中，Taylor、Monje及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，靶向BDNF受體的藥物（這些藥物是針對這種受體發(fā)生突變的其他癌癥而開發(fā)的）在減緩DIPG和其他膠質(zhì)瘤的生長方面效果驚人，而這些膠質(zhì)瘤通常沒有該受體的基因改變。
包括某些止痛藥、抗癲癇藥和降壓藥在內(nèi)的其他藥物也具有抗癌潛力。對腫瘤如何利用神經(jīng)信號(hào)生長的詳細(xì)了解為癌癥治療研究提供了巨大的幫助，因?yàn)榭茖W(xué)家們可以將FDA批準(zhǔn)的神經(jīng)活性藥物“藥品柜”中的藥物與他們對癌癥如何運(yùn)作的新知識(shí)相匹配。
Monje說，阻止包括DIPG在內(nèi)的最嚴(yán)重的膠質(zhì)瘤需要將來自癌癥神經(jīng)科學(xué)和其他腫瘤專科的策略結(jié)合在一起。也許醫(yī)生可以先用神經(jīng)藥物治療，減緩腫瘤的生長，然后再用免疫療法---如專門設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞免疫療法---作為第二道攻擊線，她的團(tuán)隊(duì)也在研究用CAR-T細(xì)胞治療DIPG。這種策略可能會(huì)給免疫療法帶來足夠的先機(jī)，使其能夠壓制快速生長的腫瘤。
Monje的團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃進(jìn)一步了解電流是如何促使腫瘤生長的。她說，“隨著我們發(fā)現(xiàn)這些電壓敏感機(jī)制的細(xì)節(jié)，這將為潛在的治療靶標(biāo)開辟一個(gè)全新的領(lǐng)域?！?/p>
癌癥神經(jīng)科學(xué)也為如何治療腦外腫瘤提供了線索。神經(jīng)通常會(huì)向幫助調(diào)節(jié)健康器官發(fā)育和修復(fù)的干細(xì)胞發(fā)送信號(hào)。Monje說，“神經(jīng)系統(tǒng)在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、皮膚癌和頭頸癌等癌癥中發(fā)揮著極其重要的作用---這個(gè)名單很長?！盡onje補(bǔ)充說，也有證據(jù)表明，在神經(jīng)系統(tǒng)外開始的腫瘤一旦侵入大腦，就會(huì)劫持正常的神經(jīng)信號(hào)。
未來前景
20多年前，Monje受啟發(fā)開始研究DIPG，當(dāng)時(shí)這種疾病的生物學(xué)特性還完全未知。她說，試圖治療這種致命腫瘤的舊方法已結(jié)束其使命。
她說，“這是一種連接性腫瘤；它連接著整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。我們必須切斷它。我們?nèi)缃駥@種疾病有了足夠的了解，可以有很多真正合理的方法來對抗它?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Kathryn R. Taylor et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
A new branch of oncology, cancer neuroscience, offers hope for hard-to-treat brain tumors
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/11/cancer-neuroscience.html
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