中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了題為“信迪利單抗在兒童晚期或復(fù)發(fā)難治腫瘤中安全性及有效性的I期臨床試驗”的研究結(jié)果。

兒童腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療主要包括手術(shù)、化療和放療，其對化療、放療敏感程度要好于成人，總體預(yù)后遠(yuǎn)高于成人。但令人遺憾的是，復(fù)發(fā)或晚期的兒童腫瘤患者預(yù)后仍然不容樂觀，免疫檢查點抑制劑在兒童腫瘤的應(yīng)用值得探索。KEYNOTE-051和ADVL1412的研究探索了PD1抗體在兒童腫瘤中的耐受性及療效，iMATRIX的研究評估了PD-L1抗體在復(fù)發(fā)或難治的兒童實體腫瘤患者中的安全性和有效性。

但Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab等藥物因為費用高昂等因素阻礙了它們在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致兒童腫瘤領(lǐng)域國內(nèi)PD-1抗體數(shù)據(jù)的巨大空白。在亞洲兒童人群中，PD-1抗體的前瞻性研究非常有限?；诖?，本研究首次探索了國產(chǎn)PD-1抗體信迪利單抗治療兒童晚期及難治復(fù)發(fā)的腫瘤的安全性和有效性。

從2020年12月至2022年7月，研究入組的29名受試者接受了信迪利單抗治療，分為三個遞增劑量的隊列：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。主要的研究目標(biāo)包括確定劑量限制性毒性并評估治療的安全性和耐受性。次要研究終點包括客觀反應(yīng)率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。研究納入的病理類型包括霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的常見兒童腫瘤，也納入了一些罕見的兒童腫瘤病理類型，例如原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，NK/T細(xì)胞淋巴瘤，惡性間皮瘤，間葉源性惡性腫瘤，間變室管膜瘤，上皮樣肉瘤，胸腺瘤，卵黃囊瘤，非典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤等。

在安全性方面，信迪利單抗耐受性表現(xiàn)良好，29名患者中有89.7%患者至少出現(xiàn)一種治療相關(guān)不良事件。包括貧血(34.5%)、疲勞(6.9%)、甲狀腺功能減退（17.2%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（13.8%）等。10.3%出現(xiàn)了Grade 3的治療相關(guān)不良反應(yīng)，包括轉(zhuǎn)移酶升高和肌炎，以及血小板計數(shù)降低。安全數(shù)據(jù)沒有顯示出劑量（1-10 mg/kg）相關(guān)的特征。

信迪利單抗在兒童腫瘤患者中的的不良反應(yīng)

在療效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，總體客觀反應(yīng)率和疾病控制率分別為60.0%和100%，20%患者最佳療效為完全緩解。在除霍奇金淋巴瘤以外的腫瘤中觀察到2例完全緩解（NK/T細(xì)胞淋巴瘤和間變室管膜瘤），3例部分緩解（包括1例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、1例尤文肉瘤和1例胸腺瘤），3例病變穩(wěn)定(包括1例上皮樣肉瘤、1例非典型脈絡(luò)叢乳頭狀瘤和1例原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤），客觀反應(yīng)率為29.4%，疾病控制率為47.1%。

另外，研究還對患兒的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)作為參與信號傳遞的最大的細(xì)胞膜相關(guān)分子基因家族，與治療抵抗和免疫逃避有關(guān)，患兒對免疫檢查點抑制劑的響應(yīng)率低，可能與 GPCR 通路激活有關(guān)。

使用WES對受試者的FFPE腫瘤和匹配的外周血樣本進(jìn)行基因組分析

綜上，研究結(jié)果顯示信迪利單抗在兒童中的耐受性良好。雖然在這項研究中，信迪利單抗在大多數(shù)兒童實體瘤中并未表現(xiàn)出明顯的單藥療效，但在霍奇金淋巴瘤中觀察到了抗腫瘤活性。這一研究為未來進(jìn)一步探索PD-1/PD-L1抗體在兒童腫瘤治療中的潛力，不論是作為單一藥物療法還是與其他藥物聯(lián)合治療的一部分，提供了初步依據(jù)。針對PD-1抗體聯(lián)用其他藥物的應(yīng)用探索，團(tuán)隊于2021年在國際權(quán)威期刊發(fā)表了相關(guān)綜述，為后續(xù)開展并精準(zhǔn)篩選能從免疫治療獲益的兒童腫瘤病人奠定了基礎(chǔ)，下一步該團(tuán)隊研究者們即將啟動II期PD-1抗體聯(lián)用治療的研究。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張翼鷟教授、路素英副教授為本研究的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心闕旖醫(yī)師、王娟主治醫(yī)師，孫斐斐主治醫(yī)師以及重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院王珊教授是本研究的共同第一作者。

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