目錄
一、前言
二、膀胱癌的流行病學和病因學
三、膀胱癌的組織病理學
四、膀胱癌的診斷
五、非肌層浸潤性膀胱癌的治療
六、肌層浸潤性膀胱癌的治療
七、尿流改道術
八、膀胱癌的化療與放療
九、膀胱癌患者的生活質量、預后與隨訪
十、膀胱非尿路上皮癌
一、前言
膀胱癌是我國泌尿外科臨床上最常見的腫瘤之一，是一種直接威脅患者生存的疾病。為了進一步規(guī)范膀胱癌診斷和治療方法的選擇，提高我國膀胱癌的診斷治療水平，中華醫(yī)學會泌尿外科學分會于2006年組織有關專家組成編寫組，在學會委員會的直接領導與組織下，以國內外循證醫(yī)學資料為依據(jù)，參考《吳階平泌尿外科學》、Campbell’s Urology以及歐洲泌尿外科學會（EAU）、美國泌尿外科學會（AUA）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）等相關膀胱癌診斷治療指南，結合國內臨床實際，編寫完成了2007年版中國《膀胱癌診斷治療指南》，并在2009年進行了更新，為我國不同醫(yī)療條件下泌尿外科醫(yī)師選擇合理的膀胱癌診斷方法與治療手段提供了有益的指導，對提高我國膀胱癌的診治水平起到了巨大的推動作用。
兩年來，隨著膀胱癌診斷治療相關研究的進展，使得《膀胱癌診斷治療指南》又有了進一步更新的需要。在中華醫(yī)學會泌尿外科學分會的統(tǒng)一領導安排下，《膀胱癌診斷治療指南》編寫組通過廣泛征求意見，仔細查閱最新相關文獻，并經(jīng)過反復討論，完成此版更新后的《膀胱癌診斷治療指南》，以期對膀胱癌的臨床診斷治療工作提供更好的幫助。本版《膀胱癌診斷治療指南》中共引用371條文獻，其中由我國學者在國內或國際學術期刊中發(fā)表的論文共35條。
二、膀胱癌的流行病學和病因學
（一）流行病學
1．發(fā)病率和死亡率 世界范圍內，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后[1]。在歐美，膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第四位，位列前列腺癌、
肺癌和結腸癌之后，在女性惡性腫瘤亦排在十位以后[2-3]。2002年世界膀胱癌年齡標準化發(fā)病率男性為10.1/10萬，女性為2.5/10萬，年齡標準化死亡率男性為4/10萬，女性為1.1/10萬。美國男性膀胱癌發(fā)病率為24.1/10萬，女性為6.4/10萬[1]。美國癌癥協(xié)會預測2010年美國膀胱癌新發(fā)病例數(shù)為70530例（男52760例，女17770例），死亡病例數(shù)為14680例（男10410例，女4270例）[4]。
在我國，男性膀胱癌發(fā)病率位居全身腫瘤的第八位，女性排在第十二位以后[5]，發(fā)病率遠低于西方國家，2002年我國膀胱癌年齡標準化發(fā)病率男性為3.8/10萬，女性為1.4/10萬[1]。近年來，我國部分城市腫瘤發(fā)病率報告顯示膀胱癌發(fā)病率有增高趨勢[6-7]。膀胱癌男性發(fā)病率為女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明顯高于農(nóng)村。2009年我國城市居民膀胱癌年齡標準化死亡率男性為3.79/10萬，女性為1.30/10萬；而農(nóng)村男性居民膀胱癌年齡標準化死亡率為2.42/10萬，女性為0.81/10萬[8]。
而對分期相同的膀胱癌，女性的預后比男性差[9]。男性膀胱癌發(fā)病率高于女性不能完全解釋為吸煙習慣和職業(yè)因素，性激素可能是導致這一結果的重要原因[10,11]。
膀胱癌可發(fā)生在任何年齡，甚至于兒童。但是主要發(fā)病年齡在中年以后，并且其發(fā)病率隨年齡增長而增加[12]。2001-2005年，美國65歲以下男性膀胱癌發(fā)病率為9.5/10萬，女性為2.9/10萬；而65歲以上老年男性發(fā)病率則為229.4/10萬，女性為54.3/10萬[13]。
種族對膀胱癌發(fā)病的影響迄今還沒有確定。美國黑人膀胱癌發(fā)病危險率為美國白人的一半，但是其總體生存率卻更差，而美國白人發(fā)病率高于美國黑人僅局限于非肌層浸潤性腫瘤，而肌層浸潤性膀胱癌的發(fā)病危險率卻相似[14]。
由于對低級別腫瘤認識不同，不同國家報道的膀胱癌發(fā)病率存在差異，使不同地域間的比較非常困難。不同人群的膀胱癌組織類型不同，在美國及大多數(shù)國家中，以移行細胞癌為主，占膀胱癌的90％以上，而非洲國家則以血吸蟲感染所致的鱗狀細胞癌為主，如在埃及，鱗狀細胞癌約占膀胱癌的75%[15、16]。
2．自然病程 大部分膀胱癌患者確診時處于分化良好或中等分化的非肌層浸潤性膀胱癌，其中約10%的患者最終發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌或轉移性膀胱癌[17]。膀胱癌的大小、數(shù)目、分期與分級與其進展密切相關，尤其是分期與分級，低分期低分級腫瘤發(fā)生疾病進展的風險低于高分期高分級腫瘤?？傮w上說，T1期膀胱癌發(fā)生肌肉浸潤的風險要遠高于Ta期。在歐洲腫瘤協(xié)作組（EORTC）廣泛采用的用于預測膀胱癌復發(fā)及進展的權重評分表中，Ta期膀胱癌發(fā)生進展的權重評分為0，而T1期進展的權重評分則為4[18]。但膀胱癌的分級可能是更為重要的預測因子。研究發(fā)現(xiàn)：G1級膀胱癌出現(xiàn)進展的風險（6%）僅為G3級膀胱癌（30%）的1/5[19]。一組長達20年的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，G3級膀胱癌出現(xiàn)疾病進展風險更高，TaG1膀胱癌為14%，而T1G3則高達45%，但是其復發(fā)的風險卻相同，約為50%[20]。
原位癌的發(fā)病率占非肌層浸潤性膀胱癌的5%-10%[21]，Lamm[22]將原位癌分為3型。Ⅰ型沒有侵襲性，單一病灶，為疾病的早期階段。Ⅱ型為多病灶，可引起膀胱刺激癥狀。Ⅲ型合并有一個或多個其他膀胱癌，會增加腫瘤復發(fā)、進展及死亡的風險[23]。經(jīng)腔內切除的Ⅱ型原位癌發(fā)生疾病進展的風險約54%，膀胱灌注化療可降低其進展風險至30%-52%，而BCG膀胱灌注可以將風險降至30%以下[24]。
（二）致病的危險因素與病因學
膀胱癌的發(fā)生是復雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內在的遺傳因素，又有外在的環(huán)境因素。較為明確的兩大致病危險因素是吸煙和長期接觸工業(yè)化學產(chǎn)品。吸煙是目前最為肯定的膀胱癌致病危險因素，約30%-50%的膀胱癌由吸煙引起，吸煙可使膀胱癌危險率增加2-4倍，其危險率與吸煙強度和時間成正比[25,26]。另一重要的致病危險因素為長期接觸工業(yè)化學產(chǎn)品，職業(yè)因素是最早獲知的膀胱癌致病危險因素，約20%的膀胱癌是由職業(yè)因素引起的[27]，包括從事紡織、染料制造、橡膠化學、藥物制劑和殺蟲劑生產(chǎn)、油漆、皮革及鋁、鐵和鋼生產(chǎn)[26-31]。柴油機廢氣累積也可增加膀胱癌的發(fā)生危險[32]。其他可能的致病因素還包括慢性感染（細菌、血吸蟲及HPV感染等）[33-35]、應用化療藥物環(huán)磷酰胺（潛伏期6-13年）[36]、濫用含有非那西汀的止痛藥（10年以上）[37]、近期及遠期的盆腔放療史[38-39]、長期飲用砷含量高的水[40]和氯消毒水[41]、咖啡[42]、人造甜味劑[43]及染發(fā)[44]。另外，膀胱癌還可能與遺傳有關[45,46]，有家族史者發(fā)生膀胱癌的危險性明顯增加[47,48]，遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤患者的膀胱癌發(fā)生率也明顯升高[49]。對于肌層浸潤性膀胱癌，慢性尿路感染、殘余尿及長期異物刺激（留置導尿管、結石[50]）與之關系密切，其主要見于鱗狀細胞癌和腺癌。
正常膀胱細胞惡變開始于細胞DNA的改變。流行病學證據(jù)表明化學致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺類化合物，如2-萘胺、4-氨基聯(lián)苯，廣泛存在于煙草和各種化學工業(yè)中。煙草代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出體外，尿液中的致癌成分誘導膀胱上皮細胞惡變。目前大多數(shù)膀胱癌病因學研究集中在基因改變。癌基因是原癌基因的突變形式，原癌基因編碼正常細胞生長所必須的生長因子和受體蛋白。原癌基因突變后變?yōu)榘┗颍墒辜毎麩o節(jié)制的分裂，導致膀胱癌復發(fā)和進展。與膀胱癌相關的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等[51-63]。膀胱癌發(fā)生的另一個重要分子機制是編碼調節(jié)細胞生長、DNA修復或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受損的細胞不發(fā)生凋亡，導致細胞生長失控。研究發(fā)現(xiàn)：含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9號染色體的缺失或雜合性丟失與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[64]，而且，P53、Rb的突變或失活也與膀胱癌侵襲力[65]及預后密切相關[65,66]。近來，SYK、CAGE-1等基因的超甲基化被認為與膀胱癌的進展相關[67]。此外，膀胱癌的發(fā)生還包括編碼生長因子或其受體的正常基因的擴增或過表達，如EGFR過表達可增加膀胱癌的侵襲力[68]及轉移[69,70]。
尿路上皮腫瘤具有時間和空間的多中心性，上尿路尿路上皮腫瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危險因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治療后出現(xiàn)膀胱癌的風險累計達15%-50%，但目前尚無可靠的指標對膀胱癌的發(fā)病風險進行預測[71]。
三、膀胱癌的組織病理學
目前，膀胱癌的分級廣泛采用WHO的國際腫瘤組織學分類(WHO 1973, 1998, 2004)分級標準[1-3]，而浸潤深度則主要以國際抗癌聯(lián)盟 (Union Internationale Contre le Cancer/International Union Against Cancer, UICC) TNM分期法為標準[4,5]。
（一）膀胱癌的組織學類型
被覆尿路的上皮統(tǒng)稱為尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transitional epithelium)，本指南中主要采用尿路上皮的概念。
膀胱癌包括尿路上皮（移行）細胞癌、鱗狀細胞癌和腺細胞癌，其次還有較少見的小細胞癌、混合型癌、癌肉瘤及轉移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上[6,7]；膀胱鱗狀細胞癌比較少見，約占膀胱癌的3%～7%。膀胱腺癌更為少見，占膀胱癌的比例＜2% [6-10]，膀胱腺癌是膀胱外翻最常見的癌[11,12]。
（二）膀胱癌的組織學分級
膀胱癌的分級與膀胱癌的復發(fā)和侵襲行為密切相關。膀胱腫瘤的惡性程度以分級（Grade）表示。關于膀胱癌的分級，目前普遍采用WHO分級法(WHO 1973[1], WHO/ISUP 1998[2], WHO2004[3])。
1. WHO1973分級法 1973年的膀胱癌組織學分級法根據(jù)癌細胞的分化程度分為高分化、中分化和低分化3級，grade 1、2、3或grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示 (表1)。
2. WHO/ISUP分級法：1998年WHO和國際泌尿病理協(xié)會 ( International Society of Urological Pathology, ISUP) 提出了非浸潤性尿路上皮（移行細胞）癌新分類法[2]，2004年WHO正式公布了這一新的分級法[3]。
此分級法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤（papillary urothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP）、低分級和高分級尿路上皮癌 (表1) (www.pathology.jhu.edu/bladder上可以查到各級膀胱腫瘤的詳細描述)。
低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤的定義為尿路上皮乳頭狀腫瘤，其細胞形態(tài)正常，無惡性腫瘤的細胞學特征。雖然，此種尿路上皮腫瘤進展的風險很小，但不完全屬于良性病變，仍有復發(fā)的可能。
建議使用WHO 2004分級法，以便用統(tǒng)一的標準診斷膀胱腫瘤，更好地反映腫瘤的危險傾向。但是，需要更多的臨床試驗驗證新的WHO分級法優(yōu)于WHO 1973分級法[13]。目前應該同時使用WHO 1973，WHO 2004分級標準。
（三）膀胱癌的分期
膀胱癌的分期指腫瘤浸潤深度及轉移情況，是判斷膀胱腫瘤預后的最有價值的參數(shù)。國際抗癌協(xié)會的2002年第6版[4]TNM分期法已被普遍采用，2009年更新為第7版[5]（表2），其中膀胱癌的T分期和M分期較過去的2002年第6版沒有變化，N-淋巴結分期進行了重新修訂，不再以淋巴結大小作為淋巴結分期的依據(jù)。
膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(Tis, Ta, T1)和肌層浸潤性膀胱癌(T2以上)。原位癌雖然也屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但一般分化差，屬于高度惡性的腫瘤，向肌層浸潤性進展的幾率要高得多[14]。因此，應將原位癌與Ta、T1期膀胱癌加以區(qū)別。
表1 膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng)
WHO 1973 分級
乳頭狀瘤
尿路上皮癌 1級，分化良好
尿路上皮癌 2級，中度分化
尿路上皮癌 3級，分化不良
WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分級
乳頭狀瘤
低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀瘤
乳頭狀尿路上皮癌，低分級
乳頭狀尿路上皮癌，高分級
* WHO 1973, WHO 2004分級法是兩個不同的分類系統(tǒng)，二者之間不能逐一對應。
表2 膀胱癌 2002 TNM 分期
T (原發(fā)腫瘤)
Tx 原發(fā)腫瘤無法評估
T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)
Ta 非浸潤性乳頭狀癌
Tis 原位癌(‘扁平癌’)
T1 腫瘤侵及上皮下結締組織
T2 腫瘤侵犯肌層
T2a 腫瘤侵犯淺肌層 (內側半)
T2b 腫瘤侵犯深肌層 (外側半)
T3 腫瘤侵犯膀胱周圍組織
T3a 顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯膀胱周圍組織
T3b 肉眼可見腫瘤侵犯膀胱周圍組織 (膀胱外腫塊)
T4 腫瘤侵犯以下任一器官或組織，如前列腺、子宮、陰道、盆壁和腹壁
T4a 腫瘤侵犯前列腺、子宮或陰道
T4b 腫瘤侵犯盆壁或腹壁
N (區(qū)域淋巴結)
Nx 區(qū)域淋巴結無法評估
N0 無區(qū)域淋巴結轉移
N1 真骨盆區(qū)（髂內、閉孔、髂外，或骶前）單個淋巴結轉移
N2 真骨盆區(qū)（髂內、閉孔、髂外，或骶前）多個淋巴結轉移
N3 髂總淋巴結轉移
M (遠處轉移)
Mx 遠處轉移無法評估
M0 無遠處轉移
M1 遠處轉移
推薦意見：
1. 膀胱癌分期系統(tǒng) 推薦采用膀胱癌2009 TNM分期系統(tǒng)(UICC)。
2. 膀胱癌分級系統(tǒng) 在證明新的WHO分級法比WHO 1973分級法更合理之前，應該同時使用WHO 1973和WHO 2004分級法。
四、膀胱癌的診斷
（一）早期檢測與癥狀
血尿是膀胱癌最常見的癥狀，尤其是間歇全程無痛性血尿，可表現(xiàn)為肉眼血尿或鏡下血尿，血尿出現(xiàn)時間及出血量與腫瘤惡性程度、分期、大小、數(shù)目、形態(tài)并不一致。
膀胱癌患者亦有以尿頻、尿急、排尿困難和盆腔疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，為膀胱癌另一類常見的癥狀，常與彌漫性原位癌或浸潤性膀胱癌有關[1]，而Ta、T1期腫瘤無此類癥狀[2]。
其他癥狀還包括輸尿管梗阻所致腰脅部疼痛、下肢水腫、盆腔包塊、尿潴留。有的患者就診時即表現(xiàn)為體重減輕、腎功能不全、腹痛或骨痛，均為晚期癥狀。
（二）體格檢查
膀胱癌患者觸及盆腔包塊多是局部進展性腫瘤的證據(jù)[1]。體檢還包括經(jīng)直腸、經(jīng)陰道指檢和麻醉下腹部雙合診等，但體檢在Ta、T1期膀胱癌中的診斷價值有限[2]。
（三）影像學檢查
1．超聲檢查 超聲檢查可通過三種途徑（經(jīng)腹、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道）進行，可同時檢查腎臟、輸尿管、前列腺和其他臟器（如肝臟等）。經(jīng)直腸超聲顯示膀胱三角區(qū)、膀胱頸和前列腺較清楚。經(jīng)尿道超聲應用不太廣泛，需麻醉，但影像清晰，分期準確性較高[3]。國外報道經(jīng)尿道超聲判定腫瘤分期，與病理分期相比，結果顯示非肌層浸潤性腫瘤準確率為94%～100%，肌層浸潤性腫瘤準確率為63%～96.8%[3,4]。
彩色多普勒超聲檢查還可顯示腫瘤基底部血流信號，但膀胱腫瘤血流征象對術前腫瘤分期、分級幫助不大[5]。
總之，超聲檢查不僅可以發(fā)現(xiàn)膀胱癌，還有助于膀胱癌分期，了解有無局部淋巴結轉移及周圍臟器侵犯，尤其適用于造影劑過敏者[2]。
2. 泌尿系統(tǒng)平片和靜脈尿路造影（KUB+IVU） 泌尿系統(tǒng)平片及靜脈尿路造影檢查一直被視為膀胱癌患者的常規(guī)檢查，以期發(fā)現(xiàn)并存的上尿路腫瘤。但初步診斷時此項檢查的必要性目前受到置疑，因為其獲得的重要信息量較少[7,8]。泌尿系統(tǒng)CT成像（CTU）可替代傳統(tǒng)IVU檢查, 可提供更多的檢查信息，并對泌尿上皮腫瘤具有更高的診斷準確率，而缺點是更多的射線暴露量[9]。
一組793例膀胱腫瘤患者上尿路腫瘤發(fā)生率僅有1.1%（9例），而IVU只對6例做出診斷。但如果懷疑有T1G3腫瘤（該類腫瘤可致上尿路腫瘤發(fā)生率增加7%）、浸潤性膀胱腫瘤或膀胱腫瘤并發(fā)腎盂、輸尿管腫瘤以及有腎積水征象時仍有其應用價值[10]。
3. CT檢查 傳統(tǒng)CT（平掃+增強掃描）對診斷膀胱腫瘤有一定價值，可發(fā)現(xiàn)較大腫瘤，還可與血塊鑒別。近年來，多排（64～128排）螺旋CT分辨率大大提高，可以發(fā)現(xiàn)較小腫瘤（1～5mm）[11,12] ，但是原位癌仍不易被發(fā)現(xiàn)，不能了解輸尿管情況，分期準確性不高，腫大淋巴結不能區(qū)分是轉移還是炎癥，不能準確區(qū)分腫瘤是局限于膀胱還是侵犯到膀胱外[13]，而且既往有腫瘤切除史者可因局部炎癥反應所致的假象而造成分期過高。因此，如果膀胱鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤為實質性（無蒂）、有浸潤到肌層的可能或了解肝臟有無病變時可進行CT檢查[1]。
一組浸潤性膀胱腫瘤患者行CT檢查，診斷準確率只有54.9%，39%分期偏低，6.1%偏高[13]。但患者若存在尿道狹窄或膀胱有活動性出血不能進行膀胱鏡檢查，CT仍有其優(yōu)越性[14]。
CT仿真膀胱鏡可獲取與膀胱鏡相似的視覺信息，雖不能完全替代膀胱鏡，但有其應用價值，是膀胱鏡較好的替代和補充方法[14]。
施行CT仿真膀胱鏡時，一種方法是將尿液引出，用氣體充盈膀胱，然后進行掃描，將所獲數(shù)據(jù)進行三維重建。采用CT仿真膀胱鏡檢查準確率為88%，CT仿真膀胱鏡對＞5 mm的腫塊能準確識別，并可以顯示小至2mm的粘膜異常[14]。CT仿真膀胱鏡檢查還可經(jīng)靜脈或經(jīng)膀胱注入造影劑進行對比[15-17]。
國內一項研究對膀胱癌患者行螺旋CT多平面重組（MPR）、三維（3D）重建和CT仿真膀胱鏡（CTVC）成像，結果顯示CT對腫瘤術前分期準確率為87.7%，軸位圖像能較好顯示浸潤深度。MPR可更直觀觀察腫瘤起源、向周圍侵犯情況及其與輸尿管的關系。3D和CTVC能清楚顯示腫瘤大體形態(tài)及其與輸尿管開口的關系[18]。
4. 胸部檢查 術前應常規(guī)拍胸部X線片，了解有無肺部轉移。對肺部轉移最敏感的檢查方法是胸部CT [6]。
5. MRI檢查 傳統(tǒng)MRI對膀胱癌檢查并無明顯優(yōu)越之處。MRI檢查膀胱，T1加權像尿呈極低信號，膀胱壁為低至中度信號，而膀胱周圍脂肪為高信號。T1加權像有助于檢查擴散至鄰近脂肪的腫瘤、淋巴結轉移以及骨轉移情況，甚至可評價除前列腺以外的鄰近器官受侵犯情況。T2加權像尿液呈高信號，正常逼尿肌呈低信號，而大多數(shù)膀胱癌為中等信號。低信號的逼尿肌下方的腫瘤出現(xiàn)中斷現(xiàn)象提示肌層浸潤。因此，MRI有助于腫瘤分期。動態(tài)MRI在顯示是否有尿路上皮癌存在以及肌層侵犯程度方面準確性高于CT或非增強MRI [19]。由于膀胱腫瘤的平均表觀彌散系數(shù)（ADC）較周圍組織低，彌散加權成像（DWI）能更好的對腫瘤的T分期進行術前評估，且在可能在評估腫瘤侵犯周圍組織中有價值[20]。
應用MRI仿真膀胱鏡診斷腫瘤效果較好（包括較小腫瘤）[21,22]。膀胱癌患者行MRI膀胱造影，以術中或膀胱鏡結果作為參考標準，仿真膀胱鏡重建與多維重建的敏感性和特異性較高[23]。
在分期方面，應用增強劑行MRI檢查進行分期，可區(qū)分非肌層浸潤性腫瘤與肌層浸潤性腫瘤以及浸潤深度[24]，也可發(fā)現(xiàn)正常大小淋巴結有無轉移征象[25]。例如，應用鐵劑作為增強劑可鑒別淋巴結有無轉移：良性增大的淋巴結可吞噬鐵劑，在T2加權像上信號強度降低，而淋巴結轉移則無此征象[19]。最近有人評價釓增強MRI對膀胱癌分期的準確程度，MRI分期準確率為62%，32%出現(xiàn)分期過高，但在區(qū)分非肌層浸潤性腫瘤與肌層浸潤性腫瘤或區(qū)分腫瘤局限于膀胱與否方面，MRI分期準確率則分別提高到85%和82%[24]。
在檢測有無骨轉移時MRI敏感性遠高于CT，甚至高于核素骨掃描[6]。
6. 骨掃描 一般不做常規(guī)使用。只在浸潤性腫瘤患者出現(xiàn)骨痛，懷疑有骨轉移時使用[1]。
7. PET（正電子發(fā)射斷層掃描）一般不用于診斷，因示蹤劑FDG（氟脫氧葡萄糖）經(jīng)腎臟排泌入膀胱會影響對較小腫瘤的診斷，而且費用較高，限制了其應用。目前，PET/CT主要應用于肌層浸潤性膀胱癌術前分期，但有關腫瘤分期目前研究較少，例數(shù)不多，因而結果也不甚相同。盡管已有使用新型示蹤劑（如膽堿、蛋氨酸）的報道，有限的數(shù)據(jù)顯示11C-膽堿可能是檢測淋巴結轉移的一種很有前途的示蹤劑，但還需進一步證實[26-28]。
（四）尿細胞學
尿細胞學檢查是膀胱癌診斷和術后隨診的主要方法之一。尿標本的采集一般是通過自然排尿，也可以通過膀胱沖洗，這樣能得到更多的癌細胞，利于提高診斷率。尿細胞學陽性意味著泌尿道的任何部分，包括：腎盞、腎盂、輸尿管、膀胱和尿道，存在尿路上皮癌的可能。根據(jù)文獻報道[29]，尿細胞學檢測膀胱癌的敏感性為13%～75%，特異性為85%～100%。敏感性與癌細胞惡性分級密切相關，分級低的膀胱癌敏感性較低，一方面是由于腫瘤細胞分化較好，其特征與正常細胞相似，不易鑒別，另一方面由于癌細胞之間黏結相對緊密，沒有足夠多的癌細胞脫落到尿中而被檢測到，所以尿細胞學陰性并不能排除低級別尿路上皮癌的存在；相反，分級高的膀胱癌或原位癌，敏感性和特異性均較高[30-32]。尿標本中癌細胞數(shù)量少、細胞的不典型或退行性變、泌尿系感染、結石、膀胱灌注治療和檢查者的技術差異等因素會影響尿細胞學檢查結果[33, 34]。
（五）尿液膀胱癌標記物
為了提高無創(chuàng)檢測膀胱癌的水平，尿液膀胱癌標記物的研究受到了很大的關注，美國FDA已經(jīng)批準將BTAstat、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的檢測。其他還有許多的標記物，如：端粒酶、存活素 (survivin)、微衛(wèi)星分析、CYFRA21-1和LewisX等，在檢測膀胱癌的臨床研究中顯示了較高的敏感性和特異性［29］。雖然大部分尿液膀胱癌標記物顯示出了較高的敏感性，但是其特異性卻普遍低于尿細胞學檢查，到目前為止，仍然沒有一種理想的標記物能夠取代膀胱鏡和尿細胞學檢查而對膀胱癌的診斷、治療、術后隨診和預后等方面做出足夠的判斷［29,35,36］。相信隨著新技術的出現(xiàn)，尿液膀胱癌標記物的研究和應用前景是光明的［36］。
（六）膀胱鏡檢查和活檢
膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法。通過膀胱鏡檢查可以明確膀胱腫瘤的數(shù)目、大小、形態(tài)（乳頭狀的或廣基的）、部位以及周圍膀胱粘膜的異常情況，同時可以對腫瘤和可疑病變進行活檢以明確病理診斷。如有條件，建議使用軟性膀胱鏡檢查，與硬性膀胱鏡相比，該方法具有損傷小、視野無盲區(qū)、相對舒適等優(yōu)點。
膀胱腫瘤通常是多灶性的，非肌層浸潤性膀胱癌可以伴有原位癌或發(fā)育不良，表現(xiàn)為類似炎癥的淡紅色絨毛樣的粘膜改變，也可以完全表現(xiàn)為正常。
不建議對非肌層浸潤性膀胱癌的正常膀胱粘膜實行常規(guī)的隨機活檢或選擇性活檢，因為發(fā)現(xiàn)原位癌的可能性很低（小于2%），特別是對于那些低風險的膀胱癌[37]。但當尿脫落細胞學檢查陽性或膀胱粘膜表現(xiàn)異常時，建議行選擇性活檢（selected biopsy），以明確診斷和了解腫瘤范圍。在尿細胞學檢查陽性而膀胱粘膜表現(xiàn)為正常、懷疑有原位癌存在時，應考慮行隨機活檢[38]。如果膀胱腫瘤為原位癌、多發(fā)性癌或者腫瘤位于膀胱三角區(qū)或頸部時，并發(fā)前列腺部尿道癌的危險性增加，建議行前列腺部尿道活檢，此外，尿細胞學陽性或前列腺部尿道粘膜表現(xiàn)異常時，也應行該部位的活檢[39,40]。
（七）診斷性經(jīng)尿道電切術（TUR）
如果影像學檢查發(fā)現(xiàn)膀胱內有非肌層浸潤的腫瘤占位病變，可以省略膀胱鏡檢查，直接行TUR，這樣可以達到兩個目的，一是切除腫瘤，二是明確腫瘤的病理診斷和分級、分期，為進一步治療以及判斷預后提供依據(jù)[41]。
TUR方法：如果腫瘤較小（小于1cm），可以將腫瘤與其基底的部分膀胱壁一起切除送病理檢查；如果腫瘤較大，則行分步驟切除，先將腫瘤的突起部分切除，然后切除腫瘤的基底部分，基底部分應包含膀胱壁肌層，最后切除腫瘤的周邊區(qū)域，將這三部分標本分別送病理檢查 [41,42]。TUR時盡量避免燒灼，以減少對標本組織的破壞[43]。（也可以使用活檢鉗對腫瘤基底部以及周圍粘膜進行活檢，這樣能夠有效地保護標本組織不受損傷，可以配合TUR酌情使用。）
（八）熒光膀胱鏡檢查
熒光膀胱鏡檢查是通過向膀胱內灌注光敏劑，如：5-氨基酮戊酸（5-ALA）、Hexaminolaevulinate（HAL）或Hypericin，產(chǎn)生的熒光物質能高選擇的積累在新生的膀胱粘膜組織中，在激光激發(fā)下病灶部位顯示為紅色熒光，與正常膀胱粘膜的藍色熒光形成鮮明對比，能夠發(fā)現(xiàn)普通膀胱鏡難以發(fā)現(xiàn)的小腫瘤、發(fā)育不良或原位癌，檢出率可以提高14%～25%[44,45]。歐洲泌尿外科學會指南推薦，在懷疑有膀胱原位癌或尿細胞學檢查陽性而普通膀胱鏡檢查正常時，應該考慮使用熒光膀胱鏡做進一步檢查[46]。近來有報道[47-49]，在熒光膀胱鏡引導下行膀胱腫瘤電切術，與普通的電切術相比，能夠明顯降低腫瘤的術后復發(fā)率，但對腫瘤的進展率和患者生存率的影響還有待于做進一步的臨床觀察[50]。熒光膀胱鏡的缺點是診斷膀胱癌的特異性相對不高，炎癥、近期膀胱腫瘤電切術和膀胱灌注治療會導致假陽性結果[50,51]。
（九）二次經(jīng)尿道電切術（ReTUR）
非肌層浸潤性膀胱癌電切術后，相當多的腫瘤復發(fā)是由于腫瘤殘余造成的[52,53]，特別是中、高分級的T1期膀胱癌，首次電切術后腫瘤殘余率可以達到33.8%～36%[54,55]，此外，由于電切技術和送檢腫瘤標本質量問題，首次電切還可以造成一部分腫瘤的病理分期偏差[56,57]。一些學者建議[56-59]，對非肌層浸潤性膀胱癌在首次電切術后短期內進行ReTUR，特別是對那些高風險的T1期膀胱癌，可以降低術后腫瘤復發(fā)率和進展率，并且可以獲得更準確的腫瘤病理分期。文獻報道[55]，ReTUR可以使T1期膀胱癌患者術后的腫瘤復發(fā)率由63.24%降到25.68%，腫瘤進展率由11.76%降到4.05%。至于首次電切術后何時進行ReTUR目前還沒有定論，多數(shù)學者建議在首次電切術后2～6周內進行。
推薦意見：
1．膀胱腫瘤患者需詢問病史，做體格檢查、尿常規(guī)、B超、尿脫落細胞學、IVU檢查及胸部X線片。
2．對所有考慮膀胱癌的患者應行膀胱鏡檢查及病理活檢或診斷性TUR。
3．對懷疑原位癌、尿脫落細胞學陽性而無明確粘膜異常者應考慮隨機活檢。
4．對肌層浸潤性膀胱癌患者根據(jù)需要可選擇盆腔CT/MRI、骨掃描。
五、非肌層浸潤性膀胱癌的治療
非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表淺性膀胱癌（superficial bladder cancer）占初發(fā)膀胱腫瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%[1]。Ta和T1雖然都屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但兩者的生物學特性有顯著不同，由于固有層內血管和淋巴管豐富，故 T1容易發(fā)生腫瘤擴散[2]。
某些因素同非肌層浸潤性膀胱癌的預后密切相關。其中與復發(fā)密切相關的因素包括腫瘤數(shù)目、腫瘤的復發(fā)頻率，尤其是術后3個月時有無復發(fā)、腫瘤大小、腫瘤分級。與腫瘤進展最相關的因素包括腫瘤的病理分級和腫瘤分期[3-7]。膀胱頸處的腫瘤預后較差[8]。根據(jù)復發(fā)風險及預后的不同，非肌層浸潤性膀胱癌可分為以下三組：
1. 低危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌 單發(fā)、Ta、G1（低級別尿路上皮癌）、直徑<3cm（注：必須同時具備以上條件才是低危非肌層浸潤性膀胱癌）。
2. 高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌 多發(fā)或高復發(fā)、T1、G3（高級別尿路上皮癌）、Tis。
3. 中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌 除以上兩類的其他情況，包括腫瘤多發(fā)、Ta～T1、 G1～G2（低級別尿路上皮癌）、直徑>3cm等。
歐洲膀胱癌指南根據(jù)EORTC評分表的腫瘤評分，將非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌分為低危、中危和高危（參見九（二）《膀胱癌的預后因素》一節(jié)）。
（一）手術治療
1．經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術 經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（TUR-BT）既是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法，同時也是主要的治療手段。膀胱腫瘤的確切病理分級、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理結果獲得[9,10]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術有兩個目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切除組織進行病理分級和分期。TUR-BT術應將腫瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌層。腫瘤切除后，建議進行基底部組織活檢，便于病理分期和下一步治療方案的確定。對于腫瘤切除不完全、標本內無肌層、高級別腫瘤和T1期腫瘤，建議術后2~6周再次行TUR-BT，可以降低術后復發(fā)概率[11,12]。
2．經(jīng)尿道激光手術 激光手術可以凝固，也可以汽化，其療效及復發(fā)率與經(jīng)尿道手術相近[13,14]。但術前需進行腫瘤活檢以便進行病理診斷。激光手術對于腫瘤分期有困難，一般適合于乳頭狀低級別尿路上皮癌，以及病史為低級別、低分期的尿路上皮癌。
3．光動力學治療 光動力學治療（photodynamic therapy, PDT）是利用膀胱鏡將激光與光敏劑相結合的治療方法。腫瘤細胞攝取光敏劑后，在激光作用下產(chǎn)生單態(tài)氧，使腫瘤細胞變性壞死。膀胱原位癌、控制膀胱腫瘤出血、腫瘤多次復發(fā)、不能耐受手術治療等情況可以選擇此療法[15,16]。
（二）術后輔助治療
1．術后膀胱灌注化療 TUR-BT術后有10%~67%的患者會在12個月內復發(fā)，術后5年內有24%~84%的患者復發(fā)，可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細胞種植或原發(fā)腫瘤切除不完全有關[17,18]。非肌層浸潤性膀胱癌TUR-BT術后復發(fā)有兩個高峰期，分別為術后的100~200天和術后的600天。術后復發(fā)的第一個高峰期同術中腫瘤細胞播散有關，而術后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細胞播散而引起的復發(fā)。盡管在理論上TUR-BT術可以完全切除非肌層浸潤的膀胱癌，但在臨床治療中仍有很高的復發(fā)概率，而且有些病例會發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌。單純TUR-BT術不能解決術后高復發(fā)和進展問題[19]，因此建議所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者術后均進行輔助性膀胱灌注治療。
（1）TUR-BT術后即刻膀胱灌注化療：TUR-BT術后24小時內完成表柔比星（epirubicin）、吡柔比星（THP）或絲裂霉素（mitomycin）等膀胱灌注化療可以使腫瘤復發(fā)率降低39%[20-23]，因此推薦所有的非肌層浸潤性膀胱癌患者TUR-BT術后24小時內均進行膀胱灌注化療，但術中有膀胱穿孔或術后明顯血尿時不宜采用[24]。TUR-BT術后即刻膀胱灌注化療對單發(fā)和多發(fā)膀胱癌均有效。低危非肌層浸潤性膀胱癌術后即刻灌注后，腫瘤復發(fā)的概率很低，因此即刻灌注后可以不再繼續(xù)進行膀胱灌注治療[25]。
（2）術后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療：對于中危和高危的非肌層浸潤性膀胱癌，術后24小時內即刻膀胱灌注治療后，建議繼續(xù)膀胱灌注化療，每周1次，共4~8周，隨后進行膀胱維持灌注化療，每月1次，共6~12個月[26,27]。研究顯示，非肌層浸潤性膀胱癌維持灌注治療6個月以上時不能繼續(xù)降低腫瘤的復發(fā)概率，因此建議術后維持膀胱灌注治療6個月[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)表柔比星維持灌注1年可以降低膀胱腫瘤的復發(fā)概率[26]。灌注期間出現(xiàn)嚴重的膀胱刺激癥狀時，應延遲或停止灌注治療，以免繼發(fā)膀胱攣縮。膀胱灌注治療的副作用與藥物劑量和灌注頻率有關。膀胱灌注治療主要用于減少膀胱腫瘤的復發(fā)，沒有證據(jù)顯示其能預防腫瘤進展[28]。
（3）膀胱灌注化療的藥物：膀胱灌注化療常用藥物包括表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羥基喜樹堿等。尿液的pH值、化療藥的濃度與膀胱灌注化療效果有關，并且藥物濃度比藥量更重要[29]?；熕幬飸ㄟ^導尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小時 (注：膀胱內保留時間需依據(jù)藥物說明書)。灌注前不要大量飲水，避免尿液將藥物稀釋[30]。表柔比星的常用劑量為50~80mg，絲裂霉素為20~60mg，吡柔比星為30mg，羥基喜樹堿為10~20mg[17,29,31,32,33]。其他的化療藥物還包括吉西他濱等[34]。膀胱灌注化療的主要副作用是化學性膀胱炎，程度與灌注劑量和頻率相關，TUR-BT術后即刻膀胱灌注更應注意藥物的副作用。多數(shù)副作用在停止灌注后可以自行改善。
2．術后膀胱灌注免疫治療
（1）卡介苗（BCG）：BCG膀胱灌注指征：BCG的確切作用機制尚不清楚，多數(shù)研究認為是通過免疫反應介導的。BCG適合于高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療，可以預防膀胱腫瘤的進展[35,36]。BCG不能改變低危非肌層浸潤性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用發(fā)生率較高，對于低危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌不建議行BCG灌注治療。對于中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌而言，其術后5年腫瘤復發(fā)概率為42%～65％，而進展概率為5％～8%[18,37]，因此，中危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可以采用BCG灌注治療。由于術后膀胱有創(chuàng)面，因此術后即刻灌注治療應避免采用BCG，以免引起嚴重的副作用。BCG膀胱灌注的劑量：BCG治療一般采用6周灌注誘導免疫應答，再加3周的灌注強化以維持良好的免疫反應。BCG灌注用于治療高危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌時，一般采用常規(guī)劑量（120~150mg）；BCG用于預防非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌復發(fā)時，一般采用低劑量（60~75mg）。研究發(fā)現(xiàn)采用1/3劑量BCG灌注治療中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌時，其療效與全劑量療效相同，副作用卻明顯降低 [37]。不同BCG菌株之間的療效沒有差別。BCG灌注一般在TUR-BT術后2周開始。BCG維持灌注可以使膀胱腫瘤進展概率降低37%[36]。需維持BCG灌注1~3年(至少維持灌注1年)，因此建議在3、6、12、18、24、36個月時重復BCG灌注，以保持和強化療效[35,39]。BCG膀胱灌注的主要副作用為膀胱刺激癥狀和全身
流感樣癥狀，少見的副作用包括結核敗血癥、前列腺炎、附睪炎、
肝炎等[39]。因此，TUR-BT術后膀胱有開放創(chuàng)面或有肉眼血尿等情況下，不能進行BCG膀胱灌注。
（2）免疫調節(jié)劑：一些免疫調節(jié)劑與化療藥物一樣可以預防膀胱腫瘤的復發(fā)，包括干擾素、鑰孔戚血藍素（keyhole limpet hemocyanin, KLH）等[40,41]。
3．復發(fā)腫瘤的灌注治療 膀胱腫瘤復發(fā)后，一般建議再次TUR-BT治療。依照TUR-BT術后分級及分期，按上述方案重新進行膀胱灌注治療。對頻繁復發(fā)和多發(fā)者，建議行BCG灌注治療[42, 43]。
4．膀胱原位癌的治療 膀胱原位癌的治療方案是行徹底的TUR-BT術，術后行BCG膀胱灌注治療[44]。BCG灌注每周1次，每6周為1個周期，1個周期后有70%完全緩解。休息6周后，進行膀胱鏡檢和尿脫落細胞學檢查，結果陽性者再進行1個周期，共6周的灌注治療。另有15%的病例獲得緩解。休息6周后，重復膀胱鏡檢和尿脫落細胞學檢查，若結果仍為陽性，建議行膀胱根治性切除術及尿道根治性切除術。對于緩解的病例，應在第3、6、12、18、24、30和36個月時進行1個周期的BCG灌注防止復發(fā)。BCG治療緩解率83％～93％，有11％～21％在5～7年內死于該病。無效及不完全反應腫瘤進展率33％～67％。若治療9個月時未完全緩解或腫瘤復發(fā)，則建議行根治性膀胱切除術 [45-48] 。
5．T1G3膀胱癌的治療 T1G3膀胱癌通過BCG灌注治療或膀胱灌注化療，有50%可以保留膀胱[35,42,49]。建議先行TUR-BT術，術后2~6周后再次行TUR-BT術。無肌層浸潤者，術后行BCG灌注治療或膀胱灌注化療[50,51]。對于2周期BCG灌注治療或6個月膀胱灌注化療無效或復發(fā)的病例，建議行根治性膀胱切除術[52-54]。
推薦意見：
1. TUR-BT術是非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的主要治療手段。
2. 對低危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，術后可只進行單劑即刻膀胱灌注化療。
3. 對中、高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，術后單劑即刻膀胱灌注化療后，應進行后續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療。
4. 對高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，首選BCG膀胱灌注治療（至少維持1年）。
5．膀胱灌注治療無效的非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（如腫瘤進展、腫瘤多次復發(fā)、 Tis和T1G3腫瘤經(jīng)TUR-BT及膀胱灌注治療無效等），則建議行根治性膀胱切除術。
六、肌層浸潤性膀胱癌的治療
（一）根治性膀胱切除術
根治性膀胱切除術同時行盆腔淋巴結清掃術，是肌層浸潤性膀胱癌的標準治療，是提高浸潤性膀胱癌患者生存率、避免局部復發(fā)和遠處轉移的有效治療方法[1-5]。該手術需要根據(jù)腫瘤的病理類型、分期、分級、腫瘤發(fā)生部位、有無累及鄰近器官等情況，結合患者的全身狀況進行選擇。文獻報道浸潤性膀胱癌患者盆腔淋巴結轉移的可能性為24%～43%[6,7]，淋巴結清掃范圍可根據(jù)腫瘤范圍、病理類型、浸潤深度和患者情況決定。
1．根治性膀胱切除術的指征 根治性膀胱切除術的基本手術指征為T2-T4a, N0-X, M0浸潤性膀胱癌[4]，其他指征還包括高危非肌層浸潤性膀胱癌T1G3腫瘤，BCG治療無效的Tis，反復復發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌，單靠TUR或腔內手術無法控制的廣泛乳頭狀病變等；挽救性膀胱全切除術的指征包括非手術治療無效、保留膀胱治療后腫瘤復發(fā)和膀胱非尿路上皮癌[8, 9]。
以上手術指征可獨立選用，亦可綜合應用。但應除外有嚴重合并癥（心、肺、肝、腦、腎等疾病）不能耐受根治性膀胱切除術者。
2．根治性膀胱切除術的相關事項 根治性膀胱切除術的手術范圍包括：膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠端，并行盆腔淋巴結清掃術；男性應包括前列腺、精囊，女性應包括子宮、附件[9-11]。近年來有研究對男性是否應將前列腺完整切除，女性是否應切除陰道及尿道提出疑問[12,13]。如果手術尿道切緣陽性，原發(fā)腫瘤侵犯尿道、女性膀胱頸部或男性前列腺部，則需考慮施行全尿道切除[14]。國內有學者認為若腫瘤累及前列腺、膀胱頸、三角區(qū)，或多發(fā)腫瘤、原位癌，應行全尿道切除術[15]。亦有報道術中尿道遠端切緣送快速病理檢查，明確有無腫瘤累及，以決定是否需同時行尿道切除術[8,10]。對于性功能正常的年齡較輕男性患者，保留性神經(jīng)和精囊的手術可以使半數(shù)以上患者的性功能不受影響，但術后需嚴密隨訪，并且患者的長期轉歸有待進一步證實[13,16]。
目前根治性膀胱切除術的方式可以分為開放手術和腹腔鏡手術兩種。與開放手術相比，腹腔鏡手術具有失血量少、術后疼痛較輕、恢復較快的特點[17]，但手術時間并不明顯優(yōu)于開放性手術[18]，而且腹腔鏡手術對術者的操作技巧要求較高。近來機器人輔助的腹腔鏡根治性膀胱切除術可以使手術更精確和迅速，并減少出血量[19]。
淋巴結清掃不僅是一種治療手段，而且為預后判斷提供重要的信息[3]。目前主要有局部淋巴結清掃，常規(guī)淋巴結清掃和擴大淋巴結清掃三種。局部淋巴結清掃僅切除閉孔內淋巴結及脂肪組織[3]；擴大淋巴結清掃的范圍是：主動脈分叉和髂總血管（近端），股生殖神經(jīng)（外側），旋髂靜脈和Cloquet淋巴結（遠端），髂內血管（后側），包括腹主動脈遠端周圍，下腔靜脈周圍，閉孔，兩側坐骨前和骶骨前淋巴結，清掃范圍向上甚至可以擴展至腸系膜下動脈水平；常規(guī)淋巴結清掃的范圍達髂總血管分叉水平，其余與擴大清掃范圍相同[20]；淋巴結清掃術應清除15個以上淋巴結[21,22]。有學者認為擴大淋巴結清掃對患者有益，可以提高術后的5年生存率。陽性淋巴結占術中切除淋巴結的比例（淋巴結密度）可能是淋巴結陽性高?；颊叩闹匾A后指標之一[23]。
目前的隨機對照研究顯示，盡管術前放療4－6周可以顯著的降低浸潤性膀胱癌的分期，但并不能顯著延長患者的5年生存率[24-25]。
3．根治性膀胱切除術的生存率 隨著手術技術和隨訪方式的改進，浸潤性膀胱癌患者的生存率有了較大的提高[26,27]。根治性膀胱切除術圍手術期的死亡率為1.8%～3.0%，主要死亡原因有心血管并發(fā)癥、敗血癥、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血[1,27,28]?；颊叩目傮w5年生存率為54.5%～68%[1,28]，10年生存率為66%[1]。若淋巴結陰性，T2期的5年和10年生存率分別為89%和78%，T3a期為87%和76%，T3b期為62%和61%，T4期為50%和45%。而淋巴結陽性患者的5年和10年生存率只有35%和34%[1]。
（二）保留膀胱治療
對于身體條件不能耐受根治性膀胱切除術，或不愿接受根治性膀胱切除術的浸潤性膀胱癌患者，可以考慮行保留膀胱的綜合治療。鑒于浸潤性膀胱癌較高的淋巴結轉移比例，考慮施行保留膀胱治療的患者需經(jīng)過細致選擇，對腫瘤性質、浸潤深度進行綜合評估，正確選擇保留膀胱的手術方式，并輔以術后放射治療和化學治療，且術后需進行密切隨訪[29,30]。
浸潤性膀胱癌保留膀胱的手術方式有兩種：經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（TUR-BT）和膀胱部分切除術。對于多數(shù)保留膀胱的浸潤性膀胱癌患者，可通過經(jīng)尿道途徑切除腫瘤。但對于部分患者應考慮行膀胱部分切除術：腫瘤位于膀胱憩室內、輸尿管開口周圍或腫瘤位于經(jīng)尿道手術操作盲區(qū)的患者，有嚴重尿道狹窄和無法承受截石位的患者。近來有學者認為對于T2期患者，初次TUR-BT術后4～6周內再次行TUR-BT并結合化療與放療有助于保全膀胱[31]。
由于單一的治療無法達到理想的保留膀胱的效果，所以目前保留膀胱的綜合治療多采取手術、化療和放療的三聯(lián)綜合治療[32]。該治療方案的選擇指征必須嚴格控制，且患者必須具有良好的依從性，才能得到較好的治療效果。有研究顯示，TURBT術后輔以順鉑類化療方案及放射治療，患者的治療有效率可以達到60－80％。但是期間患者必須接受嚴密的觀察，并及時的調整治療方案[33-35]。
浸潤性膀胱癌患者施行保留膀胱綜合治療的5年總體生存率為45%-73%，10年總體生存率為29%-49%[34,36-38]。
推薦意見：
1．對于肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌首選根治性膀胱切除術，并同時進行淋巴結清掃。
2．如腫瘤侵犯尿道、女性膀胱頸部或男性前列腺部，或手術尿道切緣陽性時，應行全尿道切除術。
3．特殊情況下行保留膀胱的手術須經(jīng)過仔細選擇，應輔以放、化療，并密切隨訪。
七、尿流改道術
尿流改道術尚無標準治療方案。目前有多種方法可選，包括不可控尿流改道（noncontinent diversion）、可控尿流改道（continent diversion）、膀胱重建（bladder reconstruction）等。手術方式的選擇需要根據(jù)患者的具體情況，如年齡、伴發(fā)病、預期壽命、盆腔手術及放療史等，并結合患者的要求及術者經(jīng)驗認真選擇[1]。泌尿外科醫(yī)生術前需與患者充分溝通，告知患者尿流改道的各種手術方式及其優(yōu)缺點，取得一致意見后再決定尿流改道方式。保護腎功能、提高患者生活質量是治療的最終目標[2]。神經(jīng)衰弱、精神病、預期壽命短、肝或腎功能受損、尿道或其它手術切緣陽性的患者對于復雜性尿流改道術屬于禁忌證[3]。
（一）不可控尿流改道（noncontinent diversion）
輸尿管皮膚造口術(cutaneous ureterostomy)是一種簡單、安全術式。由于輸尿管直徑小，輸尿管皮膚吻合口狹窄發(fā)生率高[4]。尿流改道相關的并發(fā)癥輸尿管皮膚造口術要明顯低于回、結腸膀胱術[5]。但是，皮膚造口處狹窄和泌尿道感染要高于回腸膀胱術[6]。適用于預期壽命短、有遠處轉移、姑息性膀胱全切、腸道疾患無法利用腸管進行尿流改道或全身狀態(tài)不能耐受手術者。
回腸膀胱術(bricker operation)目前仍是一種經(jīng)典的可選擇的術式，主要缺點是需腹壁造口、終身佩戴集尿袋。早期并發(fā)癥可達48%，包括尿道感染、腎盂腎炎、輸尿管回腸吻合口漏或狹窄[6]。長期隨訪結果表明，主要并發(fā)癥是吻合口并發(fā)癥（24%)和上尿路的功能和形態(tài)學上的改變（30%）[7,8,9]。隨著隨訪時間的增加，并發(fā)癥相應增加，5年并發(fā)癥為45%，15年并發(fā)癥增加到94%，后組患者上尿路的改變和尿石形成分別達50%和38%[7]。各種形式的腸道尿流改道中，回腸膀胱術的晚期并發(fā)癥要少于可控貯尿囊或原位新膀胱[6]。伴有短腸綜合征、小腸炎性疾病、回腸受到廣泛射線照射的患者不適于此術式[10]。
乙狀結腸膀胱術（sigmoid bladder）對于有原發(fā)性腸道疾病或嚴重放射性盆腔炎和不愿意接受可控性膀胱術的患者，可作為回腸膀胱術的替代術式。橫結腸膀胱術對于進行過盆腔放療或輸尿管短的患者可選用[11,12]。
（二）可控尿流改道（continent diversion）
1．可控貯尿囊（continent reservior） 可控貯尿囊必須滿足腸道去管重建成高容量低壓貯尿囊，抗反流和控尿，能自行插管導尿的原則。隨訪發(fā)現(xiàn)該術式早，晚期并發(fā)癥發(fā)生率分別為12%和37%[13]。晚期并發(fā)癥主要有輸尿管狹窄或梗阻、尿失禁、導尿困難和尿路結石，代謝并發(fā)癥也比較常見。在一項800多名患者的回顧性研究中表明，使用原位闌尾作輸出道的回結腸貯尿囊的患者中有23.5%發(fā)生吻合口狹窄，使用回腸套疊乳頭瓣作輸出道的回結腸貯尿囊為15%。10%的患者有結石形成[14-16]?？煽刭A尿囊適用于：①預期壽命較長、能耐受復雜手術；②雙側腎臟功能良好可保證電解質平衡及廢物排泄；③無上尿路感染；④腸道未發(fā)現(xiàn)病變；⑤能自行導尿[1]。
2．利用肛門控制尿液術式 利用肛門括約肌控制尿液的術式包括：尿糞合流術，如輸尿管乙狀結腸吻合術，輸尿管結腸、結腸直腸吻合術；尿糞分流術，如直腸膀胱術，直腸膀胱、結腸腹壁造口術。輸尿管乙狀結腸吻合術由于易出現(xiàn)逆行感染、高氯性酸中毒、腎功能受損和惡變等并發(fā)癥，現(xiàn)已基本放棄，但這種術式的改良可以減少并發(fā)癥的發(fā)生，所以還被一些治療中心選擇應用[17,18]。主要用于預期壽命短、手術耐受性差的晚期癌癥患者。采用肛門括約肌控制尿液的術式的患者肛門括約肌功能必須良好?；颊咴谡玖⑽徊荒苋菁{400～500ml的尿液1小時、神經(jīng)源性膀胱為利用肛門控制尿液術式的禁忌證[19]。
（三）膀胱重建（bladder reconstruction）或原位新膀胱（orthotopic neobladder）
近年來，原位新膀胱術逐漸已被各大醫(yī)療中心作為一些選擇性病例根治性膀胱全切術后尿流改道的主要手術方式。可用于男性和女性患者。腸段的使用末端回腸應用較多，升結腸、盲腸、乙狀結腸、胃應用相對較少。此術式主要優(yōu)點是不需要腹壁造口，提高了生活質量和改變了自身形象。缺點是夜間尿失禁和排尿失敗需要導尿或間歇性自我導尿[20]。長期并發(fā)癥包括晝夜尿失禁（分別為8%～10%，20%～30%）、輸尿管腸道吻合口狹窄（3%～18%）、尿潴留（4%～12%）、代謝性疾病、維生素B12缺乏病等[21,22]。另一缺點是尿道腫瘤復發(fā)，尿道腫瘤復發(fā)在男性、女性患者中約為1.5%～7%，如膀胱內存在多發(fā)原位癌或侵犯前列腺尿道則復發(fā)率高達35%[10,23]。建議術前男性患者常規(guī)行前列腺尿道組織活檢，女性行膀胱頸活檢，或者術中行冷凍切片檢查，術后應定期行尿道鏡檢和尿脫落細胞學檢查[10,24]。
原位新膀胱術后生活質量是否好于非可控尿流改道還存在一定的爭議[25-27]。不同類型的原位新膀胱術與回腸膀胱術的總體并發(fā)癥發(fā)生率一致，無明顯差別[28,29]。由于原位新膀胱術患者排尿需通過增加腹壓完成，切口疝的發(fā)生率要比回腸膀胱高。在不同的新膀胱對比中，并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差別[30]。輸尿管腸道吻合采用抗返流還是非抗返流仍存在著爭論，抗返流吻合可保護腎功能，但易發(fā)生狹窄，應根據(jù)貯尿囊是否低壓及術者經(jīng)驗予以選擇。
原位新膀胱的先決條件是完整無損的尿道和外括約肌功能良好，術中尿道切緣陰性。前列腺尿道有侵犯、膀胱多發(fā)原位癌、骨盆淋巴結轉移、高劑量術前放療、復雜的尿道狹窄以及不能忍受長期尿失禁的患者為原位新膀胱術的禁忌證[3, 10]。
（四）腹腔鏡手術
腹腔鏡或機器人輔助下腹腔鏡手術已應用于多種尿流改道術[31,32]，可作為一種選擇，現(xiàn)多采用在腹腔鏡下行膀胱切除術后通過小切口在腹腔外行尿流改道術。目前的技術條件下是否有必要完全在腹腔鏡下完成尿流改道仍存在爭議。腹腔鏡下尿流改道方式選擇原則與開放性手術基本相同。腹腔鏡下膀胱全切－尿流改道術可在熟練掌握腹腔鏡技術，掌握嚴格的適應證并且在患者的意愿下選擇。
推薦意見：
1. 泌尿外科醫(yī)生術前需與患者充分溝通，告知患者尿流改道的各種手術方式及其優(yōu)缺點，取得一致意見后再決定尿流改道方式。應重視保護腎功能、提高患者生活質量。
2. 原位新膀胱術可選擇性地應用于沒有任何禁忌證、腫瘤未侵犯尿道、術中尿道切緣陰性等選擇性患者。
3. 不可控尿流改道術可選擇回腸膀胱術。
八、膀胱癌的化療與放療
（一）膀胱癌的化療
10%～15%的肌層浸潤性膀胱癌患者在確診時已出現(xiàn)轉移[1]，肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術后，高達50%的患者會出現(xiàn)轉移，5年生存率為36%～54%。對于T3～T4和（或）N＋ M0膀胱癌高?；颊?，5年生存率僅為25%～35% [2]。膀胱癌對含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%～75%，其中12%～20%的患者局部病灶獲得完全緩解，約10%～20％的患者可獲得長期生存。
1.新輔助化療 對于可手術的 T2～T4a期患者，術前可行新輔助化療。新輔助化療的主要目的是控制局部病變，使腫瘤降期，降低手術難度和消除微轉移灶，提高術后遠期生存率。新輔助化療后，患者死亡率可下降12%～14%，5年生存率提高5%～7%，遠處轉移率降低5%[3-5]，對于T3～T4a患者，其生存率提高可能更明顯[6,7]。新輔助化療還被用做保留膀胱的手段，但這一方法備受爭議[8]。新輔助化療的療程尚無明確界定，但至少要用2～3個周期基于順鉑的聯(lián)合化療[9]。
2.輔助化療 對于臨床T2或T3期患者，根治性膀胱切除術后病理若顯示淋巴結陽性或為pT3-4，術前未行新輔助化療者術后可采用輔助化療。膀胱部分切除患者術后病理若顯示淋巴結陽性或切緣陽性或為pT3-4，術后亦可采用輔助化療。輔助化療可以推遲疾病進展，預防復發(fā)，但各項對于輔助化療的研究由于樣本量小、統(tǒng)計及方法學混亂，因此結果尚無定論[10]。
3.對于臨床T4a及T4b患者，若CT顯示淋巴結陰性或發(fā)現(xiàn)不正常淋巴結經(jīng)活檢陰性，可行化療或化療＋放療，或手術±化療（僅限于選擇性cT4a患者）。CT顯示有腫大淋巴結經(jīng)活檢陽性的，則行化療或化療＋放療[11]。
4.轉移性膀胱癌應常規(guī)行全身系統(tǒng)化療，尤其是無法切除、彌漫性轉移、可測量的轉移病灶。身體狀況不宜或不愿意接受根治性膀胱切除術者也可行全身系統(tǒng)化療±放療[12]。全身化療2～3周期后進行評價，如腫瘤減小或穩(wěn)定，則追加2周期化療。如果化療后腫瘤可手術切除，則術后繼續(xù)2周期化療，可延長患者生存期。如未行手術或放射治療，則最多使用6周期化療。如化療2～3周期后評價腫瘤無反應，則應更換化療方案[11]。已確立以下因素可影響預后：Karnofsky PS≤80%,以及內臟轉移是獨立的預后差的因素，這些叫“Bajorin”預后因素[13]；其他如堿性磷酸酶或乳酸脫氫酶超過正常、病灶>3個、血紅蛋白<10mg/dl等都提示預后差[14,15]。
5.動脈導管化療（intra-arterial chemotherapy） 通過對雙側髂內動脈灌注化療藥物達到對局部腫瘤病灶的治療作用，對局部腫瘤效果較全身化療好，常用于新輔助化療[16-20]。文獻報道，動脈導管化療＋全劑量放療的完全緩解率可達78%～91%[16,17]，動脈導管化療作為輔助化療效果不佳?；熕幬锟蛇x用MTX/CDDP或單用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等[16,21,22]。
6.化療方案
(1)一線化療方案：三種化療藥物活性較高，順鉑、吉西他濱、紫杉烷。2～3種化療藥物聯(lián)合效果更好[11]。
1) GC（吉西他濱和順鉑）方案：此聯(lián)合化療方案被認為是目前標準一線治療方案，可被更多患者選用[23,24]。吉西他濱800～1000mg/m2第1、8、15天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每4周重復，共2～6個周期[11]。研究顯示GC方案的CR為12%-22%【25，26】，PR為33%，中位疾病進展時間為23周，中位總生存時間為13.8個月，較MVAC方案耐受性好[25,26]。
2) MVAC（氨甲蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑）方案：是傳統(tǒng)上膀胱尿路上皮癌標準一線治療方案[29]。氨甲蝶呤30mg/m2第1、15、22天靜脈滴注，長春堿3mg/m2第2、15、22天靜脈滴注，阿霉素30mg/m2第2天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每4周重復，共2～6個周期[11]。兩項隨機前瞻性研究已經(jīng)證實MVAC方案效果明顯好于單種藥物化療效果[30,31]。多項研究顯示此方案的CR為12%-50%，有效率為50%～70%，中位總生存時間為14.8個月[25,26,28]。
3)一線替代方案：如不能使用順鉑者，可使用含卡鉑或紫杉烷類的化療方案。但如腎功能正常，卡鉑不能替代順鉑[11]。
4) 如果聯(lián)合放療，則一線化療可用順鉑單藥、順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶或絲裂霉素-C聯(lián)合5-氟尿嘧啶，這些藥物可增加放療的敏感性[2,11]。
(2) 二線化療
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