來源：北京大學(xué) 2021-01-04 11:32
近日Cell Death & Differentiation期刊在線發(fā)表了生命科學(xué)學(xué)院鄭曉峰研究組的題為“Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1”的長篇研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶OTUB1通過調(diào)控免疫檢查點蛋白PD-L1的泛素化修飾來抑制PD-L1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信號途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細胞免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，表明特異性抑制OTUB1的活性和功能可能成為腫瘤免疫治療的潛在靶標(biāo)。
程序性死亡配體1（PD-L1）和受體分子PD-1是免疫檢查點阻斷治療中的重要靶點。腫瘤細胞表面高表達的PD-L1分子與T細胞膜表面的PD-1特異性結(jié)合后抑制T細胞的活性和功能，進而促進腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。因此，靶向PD-L1與PD-1兩者相互作用的抗體具有阻礙腫瘤細胞免疫逃逸的作用。目前這種策略在部分癌癥中取得了較好的臨床治療效果，但大多數(shù)患者對PD-1/PD-L1抗體阻斷療法僅顯示15％-25％的有效率。所以，系統(tǒng)地揭示調(diào)控PD-L1表達水平的分子機制有助于進一步尋找提高臨床療效的策略。
該研究鑒定了一個新的PD-L1的正向調(diào)控因子去泛素化酶OTUB1，揭示了OTUB1 通過維持PD-L1蛋白的穩(wěn)定性來調(diào)控腫瘤免疫的分子機制。OTUB1與PD-L1的胞內(nèi)區(qū)段（ICD）特異性結(jié)合，依賴于其去泛素化酶的活性直接去除PD-L1Lys-48連接的多聚泛素鏈，阻礙PD-L1蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解（ERAD）。OTUB1的缺失導(dǎo)致PD-L1蛋白的減少使得其與腫瘤表面的PD-1結(jié)合減少，并明顯增強了腫瘤細胞對免疫細胞（PBMCs）殺傷作用的敏感性。在4T1乳腺癌小鼠模型中，進一步證明OTUB1能夠正向調(diào)控PD-L1的蛋白水平，敲低OTUB1顯著增強小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。生物信息學(xué)分析以及人類乳腺癌（BRCA）臨床病例的免疫組化分析結(jié)果顯示，OTUB1與PD-L1的豐度呈正相關(guān)，OTUB1的高表達與乳腺癌患者預(yù)后差呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，表明OTUB1在未來乳腺癌患者的預(yù)后診斷中可作為分子標(biāo)志之一。
該研究首次報道了去泛素化酶如何在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中調(diào)控PD-L1蛋白的豐度。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑不僅能通過降解錯誤修飾或錯誤折疊的蛋白來調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白的質(zhì)量，還可以參與對PD-L1等蛋白豐度的調(diào)節(jié)。本研究進一步揭示去泛素化酶OTUB1的生理作用，證明OTUB1在PD-L1糖基化之前保護其不被降解，參與ERAD對膜相關(guān)蛋白的數(shù)量調(diào)控，為深入了解PD-L1翻譯后修飾與免疫逃逸的調(diào)控機理以及闡明PD-L1的功能提供有用信息。(生物谷Bioon.com）
