職業(yè)性腫瘤病因概要：
職業(yè)性腫瘤的病因主要分為2大方面：與腫瘤發(fā)生有關(guān)的主要因素，有遺傳因素和環(huán)境因素;腫瘤的形成與演進(jìn)，化學(xué)因素所致腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個長時間、多因素、多步驟的演化過程，分為激發(fā)、促進(jìn)和進(jìn)展。
職業(yè)性腫瘤詳細(xì)解析：
腫瘤發(fā)病機(jī)制是一個正在探索之中的極其復(fù)雜的問題。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平上對癌變機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，現(xiàn)將與腫瘤發(fā)生有關(guān)的主要因素概括如下：
(一)遺傳因素
1.代謝酶系統(tǒng)異常體內(nèi)的致癌物代謝基因多態(tài)性與腫瘤易感性有密切關(guān)系，如細(xì)胞色素P450ⅡDT酶的基因CYPB2D6不能產(chǎn)生具有正常功能的細(xì)胞色素P45QⅡDT酶蛋白，是吸煙人群肺癌高風(fēng)險的重要因素;另一種P450酶-P4501AI與苯并芘的活化有關(guān)，遺傳因素造成的該酶異常，常使吸煙者對罹患肺癌具有高敏感性。
2.染色體不穩(wěn)定
遺傳原因造成染色體不穩(wěn)定可使某些染色體發(fā)生自發(fā)或誘發(fā)的斷裂、裂隙;攜帶這種遺傳因素的人群對多種腫瘤有易感性。有研究證實(shí)，在41個與腫瘤有關(guān)的特定染色體結(jié)構(gòu)改變中有38個斷裂點(diǎn)(breakpoints)，其附近存在33個不同的脆性位點(diǎn)(fragile sites)，該研究還發(fā)現(xiàn)，35個已定位的癌基因中，有24個與脆性位點(diǎn)有關(guān)。所謂“脆性位點(diǎn)”是腫瘤細(xì)胞染色體重排的易感染部位，也是對致癌因子敏感的部位，化學(xué)致癌原和輻射都是在脆性位點(diǎn)使染色體斷裂、缺失、重排;更重要的是脆性位點(diǎn)都與癌基因同位或相鄰，一旦染色體發(fā)生斷裂、重排造成癌基因激活，就可能發(fā)生腫瘤。
3.免疫缺陷
無論是遺傳性或獲得性免疫缺陷，均可能明顯減弱免疫系統(tǒng)識別和破壞自發(fā)的或由致癌因子誘發(fā)的癌細(xì)胞的能力，降低機(jī)體對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力，使機(jī)體無論對淋巴系腫瘤或非淋巴系腫瘤均喪失免疫打擊能力。
4.單核苷酸多態(tài)性
人類基因組計(jì)劃的研究結(jié)果證明，不同個體的基因99.9%都是一樣的，僅在序列上有微小(0.1%)差異，其中主要是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorpbism，SNP);SNP是指特定的核苷酸突變在人群中出現(xiàn)的頻率≥1%(<1%稱為種系突變)。SNP存在于整個基因組中，約每lkb就有一個SNP，種系突變多發(fā)生在編碼區(qū);正是這0.1%的遺傳差異，賦予了人類不同個體特有的遺傳表型。一旦種系突變發(fā)生在與腫瘤相關(guān)的基因編碼區(qū)，就可能使這些基因產(chǎn)生變異，這種微小的遺傳差異就造成一些個體對腫瘤的敏感性和對腫瘤治療反應(yīng)(化療和放療)的差異。
5.DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性
絕大多數(shù)人類腫瘤是環(huán)境因素引起的，但環(huán)境因素只是腫瘤的始動因素，個人的遺傳特征則決定腫瘤的易感性。如在腫瘤高發(fā)區(qū)，同樣的生活環(huán)境和生活方式，暴露于同樣的特定致癌物，有些人發(fā)病而有些人并不發(fā)病，提示腫瘤的發(fā)生除與環(huán)境致癌物有關(guān)外，還與個人遺傳因素有關(guān)。如正常細(xì)胞均具有DNA監(jiān)控修復(fù)系統(tǒng)，可保證細(xì)胞內(nèi)基因的正確修復(fù)和穩(wěn)定，如堿基切除修復(fù)系統(tǒng)(baso-exclsion repair system)、核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(nucleotide-excision repair system)、其他特異性修復(fù)酶系統(tǒng)(specific repair enzyme system)等，一旦這些修復(fù)系統(tǒng)有遺傳缺陷，則無法對變異基因進(jìn)行正確修復(fù)，導(dǎo)致突變基因的永久存在，為腫瘤的發(fā)生提供了分子基礎(chǔ)。
6.原癌基因和抑癌基因
正常細(xì)胞增殖的調(diào)控信號，大體上可分為促使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期并阻止其發(fā)生分化的正信號，及抑制細(xì)胞進(jìn)入增殖周期并促使其發(fā)生分化的負(fù)信號兩類;細(xì)胞內(nèi)存在原癌基因(proto-oncogene)和抑癌基因(cancer-suppressor gene)分別對細(xì)胞的增殖和分化起著相應(yīng)的正負(fù)調(diào)控作用。各種致癌因素通過不同機(jī)制，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)原癌基因激活和抑癌基因失活，使細(xì)胞因生長與分化調(diào)節(jié)失控而發(fā)生轉(zhuǎn)化，并通過腫瘤克隆性增生，在逐漸演進(jìn)的過程中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化(惡變)，形成惡性腫瘤。因此，同前認(rèn)為腫瘤的本質(zhì)是一類克隆性基因病。具體環(huán)節(jié)如：
(1)原癌基因激活 原癌基因是正常細(xì)胞內(nèi)存在的一類促進(jìn)細(xì)胞分裂、阻止其發(fā)生分化并有潛在致癌或促癌作用的基因群，如ras，myc，myb，sis,src，Her/Neu，c-Jun /c-Fos，Wnt/β-Catenin，Mdm2等。正常情況下，由原癌基因編碼的蛋白，包括生長因子類(growth factor，GF)如血小板生長因子(platclet
growth factor，PDGF)、生長因子受體類(growth factor receptor，GFR)如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白類(GTP binding proteins)如p21蛋白及轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor)等，它們對正常細(xì)胞的生長與分化起著正性調(diào)控作用。在各種致癌因素作用下，正常細(xì)胞內(nèi)處于正?；蛴邢薇磉_(dá)的原癌基因，可被激活成有致癌活性的癌基因(oncogene);激活的機(jī)制和途徑有兩種：①基因突變，主要包括點(diǎn)突變、染色體重排或易位、啟動子插入(病毒基因整合)、基因擴(kuò)增以及DNA修復(fù)基因缺陷或突變，從而導(dǎo)致原癌基因結(jié)構(gòu)改變(基因突變)，即“激活”;②基因表達(dá)調(diào)控異常，亦即并非原癌基因結(jié)構(gòu)有改變，而是調(diào)節(jié)其表達(dá)活性的基因發(fā)生改變，導(dǎo)致原癌基因過度表達(dá)，或不在適宜的時間、場合表達(dá)，或在細(xì)胞分化中使表達(dá)功能的基因受到抑制，或錯誤地開啟一些在胚胎時期才有活性的基因等，使細(xì)胞受到持續(xù)、過度的生長信號刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化。
有致癌活性的癌基因表達(dá)的轉(zhuǎn)化蛋白(transforming protein) -癌蛋白(oncoprotein)與原癌基因表達(dá)的正常產(chǎn)物有著質(zhì)或量的區(qū)別，前者具有刺激轉(zhuǎn)化細(xì)胞發(fā)生持續(xù)性分裂、增生，喪失分化、成熟能力的作用，故可導(dǎo)致細(xì)胞惡變。
(2)抑癌基因失活 抑癌基因又稱抗癌基因(anti-oncogene)或腫瘤抑制基因(tumor-suppressing gene)，是正常細(xì)胞內(nèi)存在的一類可抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞分化并有潛在抑制癌變作用的基因群，如Rb，p53.p16等。正常情況下，抑癌基因表達(dá)的蛋白對細(xì)胞的生長、分化起負(fù)性調(diào)控作用。在某些致癌因素作用下，抑癌基因也可發(fā)生突變而缺失，或其表達(dá)蛋白與DNA腫瘤病毒蛋白相互作用而失活，從而使其對細(xì)胞生長的負(fù)性調(diào)控作用減弱或消失，導(dǎo)致細(xì)胞過度增生和分化不成熟，進(jìn)而發(fā)生惡變。
總之，細(xì)胞內(nèi)原癌基因必須被激活才具有轉(zhuǎn)化和致癌效應(yīng)，而抑癌基因須完全失活才有致癌作用。在細(xì)胞癌變中，原癌基因與抑癌基因的作用同等重要，抑癌基因的突變、缺失是活化的癌基因發(fā)揮轉(zhuǎn)化作用的必要條件。正常細(xì)胞內(nèi)原癌基因與抑癌基因相互平衡、相互制約，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的分裂、增生、分化和凋亡;當(dāng)原癌基因被激活和抑癌基因失活時，便導(dǎo)致細(xì)胞的增生和分化調(diào)控失常，使細(xì)胞發(fā)生失控性增生和分化障礙;如若DNA保真性修復(fù)基因也失活，由外來因子引起的DNA損傷則不能獲得完全修復(fù)，前述細(xì)胞失控性增生和分化障礙則會進(jìn)一步演進(jìn)成不可逆性進(jìn)展，形成惡性腫瘤。
(二)環(huán)境因素
目前認(rèn)為，絕大多數(shù)腫瘤是環(huán)境因素與細(xì)胞遺傳物質(zhì)相互作用引起的，不同種族移民癌癥發(fā)病率的變化、特定職業(yè)人群相應(yīng)癌癥的高發(fā)病率、吸煙人群相關(guān)癌癥高發(fā)病率等事實(shí)，進(jìn)一步證實(shí)，環(huán)境因素和生活方式是人類癌癥危險性的主要決定因素。所謂“環(huán)境因素”是指諸如環(huán)境(職業(yè)、生活)污染物、膳食成分、吸煙、藥物、輻射、感染等;最近還有資料顯示，改變生活方式的不良程度可以改變癌癥發(fā)生的危險性。就環(huán)境因素而言，一般可將其分為化學(xué)因素、物理因素(主要是輻射)和生物因素(主要是病毒)三大類。
1.化學(xué)因素
主要有：
(1)烷化劑(alkylating agents)
是具有直接致癌作用的化學(xué)致癌物，不需經(jīng)過體內(nèi)代謝活化即可致癌。這是一類具有烷化性能的親電子化合物，很容易與生物大分子的親核位點(diǎn)起反應(yīng)，從而導(dǎo)致DNA發(fā)生各種類型的損傷，但致癌性較弱，致癌時間較長，臨床常被用作化療劑、殺菌劑，如甲基甲烷碘酸(單功能基烷化劑)及氮芥、硫芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、絲裂霉素、二乙基亞硝胺等(雙功能基烷化劑)，因可能造成DNA鏈內(nèi)、鏈間及DNA與蛋白質(zhì)間的交聯(lián)而致癌。
(2)多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)
該類化合物廣泛存在于汽車廢氣、香煙、煤煙及熏制食品中，這些化合物在體外相當(dāng)惰性，但經(jīng)過體內(nèi)活化，則能與DNA上的堿基(特別是鳥嘌呤)結(jié)合形成加合物，引起基因突變而致癌。
(3)芳香胺類(arylamlnatlng compounds)
大量資料涉及芳香胺的致癌性，如聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等，前二者為很強(qiáng)的致膀胱癌物質(zhì)。該類物質(zhì)主要在肝臟代謝，在細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用下使其N端羥化形成羥胺衍生物，隨尿排出后在膀胱水解釋放出活化的羥胺( hydroxylamine)而發(fā)揮致癌作用。
(4)氨基偶氮染料(amlno-azo dye)
常用作紡織品、食品和飲料的染料或添加劑，其致癌作用是將芳基胺殘基轉(zhuǎn)移到DNA上而產(chǎn)生基因毒性;如以前食品工業(yè)曾使用的奶油黃、猩紅在大劑量時即能引起肝癌、膀胱癌。
(5)亞硝胺化合物(nitrosaminc compounds)
此類化合物具有很強(qiáng)的致癌性，自然情況下，主要存在于卷煙的煙霧及加入亞硝酸鹽作保存劑的肉類、魚類及含水量較高而鹽分較低的咸菜、酸菜中。體內(nèi)蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨和亞硝酸根可經(jīng)酶促作用或細(xì)菌、真菌的作用，合成N-啞硝胺，成為體內(nèi)自身生成的“內(nèi)生性致癌物”;宿主對N一亞硝胺的吸收與胃癌、食管癌和肝癌的發(fā)病有關(guān)，而香煙中的業(yè)硝胺則可能與肺癌的發(fā)病有關(guān)。
(6)植物毒素(phytotoxins)
20世紀(jì)70年代，蘇格蘭有人發(fā)現(xiàn)很多牲畜因食道癌和胃癌大量死亡，其誘因是飼料中混人了大量蕨類植物，而該類植物中大多含有強(qiáng)致癌劑蕨內(nèi)酰胺( pterolactam)。此外，不少植物包括中草藥含有促癌物質(zhì)，如吡啶、雜環(huán)生物堿、呋喃香豆素、多酚化合物、烯鏈烴基苯等。
(7)金屬致癌物
金屬和類金屬是無機(jī)致癌物的主要類型。目前證實(shí)砷、鈹、鉻、鎘、鎳是人類和動物的致癌劑，鉛、鐵、鈷、鎢則是可能致癌物或協(xié)同致癌物;另有5種微量元素(硒、鋅、銅、鎂、鋁)在大劑量時致癌，而小劑量時則抗癌。放射性高能粒子(radioactive energetic particles)或電磁輻射(electromagnetic radiation)、異體作用、化學(xué)和生物系統(tǒng)相互作用，是金屬和類金屬致癌作用的主要原因。
(8)真菌毒素(fungal toxins)
均屬于自然產(chǎn)生的致癌物，如黃曲霉素(aflatoxins)，即具強(qiáng)大的致癌性。
2.物理因素
主要是電磁輻射(包括電離輻射、紫外線輻射及其他射線)和一些礦物纖維。
(1)紫外線輻射(ultraviolet radiation)
紫外線根據(jù)波長分為三種類型：240～290nm，290～320nm和320～400nm，后者因大部被大氣層吸收而不易到達(dá)地球。過量紫外線照射與黑色素瘤和非黑色素類皮膚癌的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能是其能導(dǎo)致嘧啶二聚體產(chǎn)生而損傷DNA結(jié)構(gòu)。
(2)電離輻射(ionizing radiation)
所謂電離輻射是指能量大到足以驅(qū)逐原子或分子中的一個或多個軌道電子的輻射，其重要特征是在局部釋放出大量能量，并導(dǎo)致化學(xué)鍵的斷裂，它可分為電磁輻射和粒子輻射(particle radiation)，前者是以電場和磁場交替振蕩的形式傳遞能量，屬于電磁波(electromagnetic waves)，如X線、γ線，當(dāng)這些射線穿越原子時，可將部分或全部能量傳遞給軌道電子，并產(chǎn)生具有足夠能量發(fā)生電離的快速反沖電子;后者則可分為帶電粒子(電子、質(zhì)子、α粒子或重離子)和不帶電粒子(中子)。過量輻射可造成細(xì)胞DNA鍵的斷裂，這是因?yàn)樯飳W(xué)作用的最大輻射徑跡產(chǎn)生的電離間隔約為2nm，剛好相當(dāng)于DNA雙螺旋的直徑。
人類與電離輻射有關(guān)的腫瘤主要有皮膚癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等。
(3)其他輻射
以往曾認(rèn)為與電力系統(tǒng)有關(guān)的電磁場不會給人類健康帶來威脅，因?yàn)槠鋸?qiáng)度很弱，而電磁場(electromagnetic field)不會破壞化學(xué)鍵，導(dǎo)致DNA損傷。最近發(fā)現(xiàn)，電磁場可能通過引發(fā)或促進(jìn)腫瘤生長而威脅人類健康，故被列為環(huán)境致癌因素。
(4)礦物纖維如石棉纖維，吸入后可能通過對肺組織的機(jī)械刺激及致炎作用，引起肺癌及肺間皮細(xì)胞瘤。
3.生物因素
20世紀(jì)初即注意到病毒與腫瘤的關(guān)系，1 9 10年禽肉瘤病毒的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步激發(fā)了此一領(lǐng)域的進(jìn)展，對其致癌機(jī)制的研究基本上集中于“病毒細(xì)胞生物學(xué)”范疇，重點(diǎn)是研究病毒大分子與各種細(xì)胞的生物學(xué)過程、其關(guān)鍵分子之間的相互作用，以及這些作用的細(xì)胞生物學(xué)后果，主要包括細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞信號傳導(dǎo)等。
經(jīng)典意義上的病毒，除朊病毒(prion virus)外，所攜帶的遺傳物質(zhì)或是DNA，或是RNA，這是病毒區(qū)別于其他生命形態(tài)(同時攜帶DNA和RNA)最主要的特征。因此，按照國際病毒分類規(guī)則，腫瘤相關(guān)病毒也相應(yīng)地分為DNA腫瘤病毒和RNA腫瘤病毒。一般而言，病毒進(jìn)入細(xì)胞后，可導(dǎo)致兩種感染狀態(tài)，一種是造成細(xì)胞裂解、死亡的產(chǎn)毒性感染(toxigenlc infection)，另一種是與細(xì)胞處于共存狀態(tài)產(chǎn)毒或不產(chǎn)毒(atoxigenic)的非裂解性感染(unlytic infection);顯然，只有在非裂解狀態(tài)下，病毒才有可能導(dǎo)致細(xì)胞惡變。由于DNA病毒的復(fù)制在很多情況下均造成細(xì)胞裂解，所以它感染后只有在不復(fù)制時才有可能導(dǎo)致惡變;相反，目前已確認(rèn)的RNA病毒均屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，這些病毒的復(fù)制并不引起細(xì)胞裂解，故其致癌性通常伴隨病毒復(fù)制和感染性顆粒的產(chǎn)生而發(fā)生。不論何種情況，病毒致癌時，總有部分或全部基因組持續(xù)存在于細(xì)胞內(nèi)，并表達(dá)部分基因，故研究這些病毒基因的表達(dá)、調(diào)控和功能，對認(rèn)識病毒致癌的分子機(jī)制，乃至了解細(xì)胞癌變的一般機(jī)制，都具有重要意義。
(1) RNA病毒
幾乎都局限在反轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus)，包括慢病病毒(chronicvirus)和泡沫病毒(foamy virus)，以及人類T細(xì)胞白血病病毒(human T lymphocyticvlrus，HTLV)o其致癌機(jī)制主要有三種代表類型：①轉(zhuǎn)導(dǎo)性反轉(zhuǎn)錄病毒(transducingretrovirus)型，其本身帶有癌基因，病毒通過表達(dá)癌基因的產(chǎn)物，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性表型;②順式激活性反轉(zhuǎn)錄病毒(cls-activating retrovirus)型，其感染后整合至整個細(xì)胞基因組，通過激活其附近的細(xì)胞原癌基因表達(dá)，或直接激活功能轉(zhuǎn)化細(xì)胞，導(dǎo)致惡變;以上兩種病毒均通過癌基因引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而這些癌基因的初始起源都是細(xì)胞源性的，且對病毒復(fù)制本身并無關(guān)鍵作用;③人類T細(xì)胞白血病病毒型，其致癌性系通過病毒本身的必需基因介導(dǎo)。
(2) DNA病毒
涉及多個DNA病毒科，除細(xì)小病毒科外，幾乎所有與人類感染有關(guān)的DNA病毒科均有致癌性病毒成員;此外，DNA腫瘤病毒的癌基因一般都是病毒復(fù)制的必需基因。與反轉(zhuǎn)錄病毒基因不同，DNA病毒的癌基因一般在細(xì)胞中沒有同源物，說明并非從細(xì)胞中直接捕獲。這些病毒大都具有建立產(chǎn)毒性感染的潛力，能夠造成宿主細(xì)胞裂解死亡;換言之，DNA腫瘤病毒一方面具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力，另一方而能夠在感染細(xì)胞中發(fā)生裂解性感染，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。顯然，細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞死亡是兩種不相容的感染結(jié)局，因此，只有在非許可條件下，亦即當(dāng)DNA病毒的復(fù)制流產(chǎn)后，病毒癌基因才能夠?qū)崿F(xiàn)對細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
常見人類DNA腫瘤病毒有：人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、Epstein-Barr病毒、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(kaposisarcoma associated herpes virus，KSHV)、多瘤病毒(polyoma virus)、腺病毒( adenovIrus，AdV)等。
腫瘤的形成與演進(jìn)：
目前認(rèn)為，80%～90%的人類癌癥與化學(xué)因素有關(guān)，其致癌機(jī)制曾有遺傳學(xué)派和非遺傳學(xué)派之爭。前者認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生主要是外來致癌因子引起了細(xì)胞基因的改變，或其整合到細(xì)胞基因中去，從而導(dǎo)致癌變;后者則認(rèn)為癌癥的發(fā)生是由非基因機(jī)制引起的。但隨分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，目前對化學(xué)致癌的機(jī)制已有了更為深入的認(rèn)識，認(rèn)為由于致癌物的多樣性和致癌過程的復(fù)雜性，上述兩種機(jī)制可能都介入了致癌過程，兩者相輔相成，分別在致癌作用的不同階段中發(fā)揮作用?；瘜W(xué)因素所致腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個長時間、多因素、多步驟的演化過程，一般可將其分為激發(fā)、促進(jìn)和進(jìn)展3個階段，每個階段都涉及一系列的基因突變積累，這就是惡性腫瘤發(fā)生的多階段突變學(xué)說，此一機(jī)制的澄清對其他病因致癌機(jī)制的認(rèn)識也有重要提示作用。
(一)引發(fā)階段(initiating stage)
是指致癌化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物(親電子劑)與DNA作用，導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為潛在腫瘤細(xì)胞的過程。此過程一般較短暫，主要是引起基因突變，但至少涉及三種細(xì)胞功能，即致癌化學(xué)物的代謝、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。由于絕大部分致癌化學(xué)物屬“間接烷化劑”，故需要代謝活化過程，其致癌性則取決于“代謝活化”和“代謝解毒”之間的平衡;致癌物引起的DNA損傷則會誘導(dǎo)DNA修復(fù)，此過程可以是無誤修復(fù)，也可能將錯誤的堿基對引入基因組，而此種造成可遺傳的基因組錯誤的“突發(fā)事件’’需經(jīng)一次或多次細(xì)胞分裂予以“固定”，方使之成為不可逆“引發(fā)細(xì)胞”。但并非所有的“引發(fā)細(xì)胞”都將成為腫瘤細(xì)胞，因?yàn)槠渲写蠖鄶?shù)將經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡——凋亡;此外，“引發(fā)細(xì)胞’’并不具生長自主性，因此，它并不是腫瘤細(xì)胞。
具有引發(fā)作用的致癌物實(shí)際上多是“致突變物( mutagens)”;，其作用是不可逆的、具有積累性的，其靶部位則是原癌基因和抑癌基因;但也有一些化合物兼有引發(fā)劑(initiator)、促進(jìn)劑(promotor)和進(jìn)展劑(progressor)作用，被稱為完全致癌物( complete carcinogen)。
(二)促進(jìn)階段(promoting stagc)
被激活的突變(引發(fā))細(xì)胞在促進(jìn)因子或輔助致癌物質(zhì)(co-carcinogen)的作用下增殖為良性腫瘤的過程稱為促進(jìn)階段。促進(jìn)劑本身不具致癌性，只能對“引發(fā)細(xì)胞”發(fā)揮促進(jìn)增殖作用，亦即它僅參與被激發(fā)細(xì)胞的克隆性增生和分化障礙，其作用主要在于其能干擾細(xì)胞信號傳導(dǎo)、改變基因表達(dá)、干擾細(xì)胞周期調(diào)控、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡等。
(三)進(jìn)展階段(progressing stage)是指由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤并進(jìn)一步演進(jìn)的過程;其重要特征是細(xì)胞核型的不穩(wěn)定性，瘤細(xì)胞可表現(xiàn)出失控性增生、異質(zhì)性增加、侵襲性增強(qiáng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，這可能與某些原癌基因和抑癌基因突變的積累有關(guān)。
惡性腫瘤發(fā)生的多階段突變學(xué)說表明，一個正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，至少要經(jīng)過10次或更多次不同基因突變的積累才能完成。
