骨關節(jié)炎（OA）是最常見的關節(jié)疾病，與年齡高度相關。該疾病的特征是軟骨細胞行為的改變，導致蛋白質水解酶（例如基質金屬蛋白酶13（MMP13））的產生增加，從而導致軟骨損傷和關節(jié)功能喪失。但是，有研究指出可能導致OA的其他途徑，其中包括機械磨損，骨骼變化和軟骨細胞外基質的變化。軟骨細胞行為的變化，例如肥大標志物的表達和基質鈣化，通常類似于長骨生長板肥大層中觀察到的現(xiàn)象，但也有其他表型變化的報道。最近有研究報道通過恢復保護性G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號傳導來抑制G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）在其他疾病中的治療功效。但是，尚不清楚GPCR-GRK2途徑在OA中的作用。
基于此，來自賓夕法尼亞州立醫(yī)學院醫(yī)學院骨科和康復科骨科研究與轉化科學中心Fabia Kamal教授帶領團隊，報道了在外科手術OA小鼠模型中，使用經過重新設計的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的抗抑郁藥帕羅西汀，在軟骨細胞中進行了遺傳性GRK2缺失或藥理學抑制作用。GRK2的缺失和抑制都阻止了CH，減輕了OA的進展并促進了軟骨的再生。用培養(yǎng)的人OA軟骨進行的輔助實驗證實了帕羅西汀減輕CH和軟骨降解的能力。相關研究成果以“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”為題，在線發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。
調節(jié)軟骨細胞肥大樣變化的因子有很多，這些因子大多數(shù)是由這些軟骨細胞產生的。經歷肥大樣變化的軟骨細胞產生許多蛋白質，這些蛋白質參與組織重塑和鈣化。許多（轉錄）因子調節(jié)從正常關節(jié)軟骨細胞到終末分化軟骨細胞的分化。顯示了與OA相關的肥大樣變化有關的因素。除這些單一因素外，炎癥因素可加速軟骨細胞肥大變得越來越清楚。炎癥因子，例如白介素8，RAGE受體（如S100蛋白）的配體和NFkB信號傳導成分，似乎都在調節(jié)軟骨細胞終末分化中起作用。關節(jié)中揮之不去的（亞）臨床炎癥反應可能會導致關節(jié)軟骨細胞發(fā)生不必要的終末分化。炎癥不僅可以調節(jié)軟骨細胞的終末分化，而且通過可溶介質直接或間接產生的機械應力也可以刺激終末分化。
在人類原發(fā)性OA的概念模型中，軟骨細胞肥大樣變化。通過合成MMP13和ADAMTS4和5 ，已獲得“肥大樣”表型（黑色）的細胞在軟骨分解中起重要作用。TGF-β在年輕健康的軟骨中起軟骨保護因子的作用，但在衰老過程中卻失去了這種作用。軟骨損傷附近克隆中的軟骨細胞參與了修復失敗的嘗試，但也因蛋白水解酶的釋放而進一步損害了軟骨。值得注意的是，除了TGF-β之外，許多其他信號分子，酶和基質分子也參與了OA疾病的發(fā)展過程。且在OA中，可以識別出不同的相位，這些相位不僅時序不同，而且可以在關節(jié)內同時發(fā)生，但可以出現(xiàn)在不同的位置。通過這種方式，在特定的OA關節(jié)中形成了過程和細胞反應的混合物。應當明確的是，早期階段（開始和進展階段）不會被診斷為臨床OA。此外，應該記住這一概念模型僅適用于與年齡相關的原發(fā)性OA，即使對于這一特定的亞組，替代病原體途徑也是可能的。
綜上所述，原發(fā)性OA是一個緩慢的，與年齡相關的疾病過程，在關節(jié)內混合了疾病階段和細胞反應。這個事實以及只有晚期人OA軟骨容易獲得的事實使可復制的組織采樣成為一項復雜的任務。盡管大多數(shù)研究報告了OA軟骨細胞的肥大樣變化，但后者可能解釋了不同發(fā)現(xiàn)之間的差異?；蛘?，存在不同的患者組，有或沒有肥厚性改變。由于軟骨細胞的行為在OA關節(jié)中不同步，并且OA作為一個局灶性過程開始，因此抑制軟骨細胞肥大樣改變可能是阻止OA進一步發(fā)展的治療目標。該研究團隊的研究結果表明，軟骨細胞中GRK2信號的升高是OA中CH的驅動因素，并確定帕羅西汀是用于OA治療的疾病緩解藥物。
參考文獻
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