作為一個物種，人類最獨(dú)特的特征之一就是大腦的擴(kuò)大。與小鼠相比，人腦的神經(jīng)元總數(shù)增加了1,000倍，是所有靈長類動物中最多的，比我們的近親黑猩猩和大猩猩高出三倍多。自從人類脫離了其他大猿之后，人類的大腦就經(jīng)歷了快速的擴(kuò)張，但是這種人類特有的擴(kuò)張機(jī)制仍然未知。而且盡管我們已經(jīng)了解了許多有關(guān)控制靈長類動物與嚙齒類動物進(jìn)化差異的機(jī)制的知識，但與其他猿類相比，人類特異性的變化卻鮮為人知。
基于此，來自英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究理事會分子生物學(xué)實驗室的Madeline A Lancaster 教授帶領(lǐng)團(tuán)隊，通過使用衍生自人類、大猩猩和黑猩猩細(xì)胞的大腦類器官來研究驅(qū)動進(jìn)化性大腦擴(kuò)張的發(fā)育機(jī)制。發(fā)現(xiàn)神經(jīng)上皮分化是猿類中的一個長期持續(xù)的過程，涉及以細(xì)胞形狀改變?yōu)樘卣鞯南惹盁o法識別的過渡狀態(tài)。并通過比較RNA測序（RNA-seq）揭示了細(xì)胞形態(tài)發(fā)生因子，包含一種已知的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)劑（ZEB2），在表達(dá)動力學(xué)上的差異。相關(guān)研究成果以“An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain ”為題，于近期在線發(fā)表在《Cell》 雜志上。
人類器官均始終比在一個階段大猩猩和黑猩猩類器官較大時端腦的神經(jīng)上皮芽已經(jīng)形成和正在經(jīng)歷膨脹。研究人員檢查了神經(jīng)上皮細(xì)胞擴(kuò)張期間的幾個時間點，揭示了神經(jīng)誘導(dǎo)后3天跨物種的相似大小和組織結(jié)構(gòu)。然而，在第5天，大猩猩和黑猩猩的類器官顯示出更多的圓形神經(jīng)上皮芽，而人類類動物的表現(xiàn)出更多的伸長的神經(jīng)上皮芽。對ZO1染色，ZO1是一種緊密連接蛋白，可標(biāo)記極化上皮的頂表面，揭示了非人猿類器官。使用定制的圖像分析管道，將頂腔進(jìn)行了分割和3D重建，從而揭示了腔體形狀和大小上特定于物種的差異。對每個類器官的最大內(nèi)腔進(jìn)行量化后發(fā)現(xiàn)，與其他類人猿相比，人類類器官能夠形成更大的內(nèi)腔。
為了進(jìn)一步量化細(xì)胞形狀，研究人員轉(zhuǎn)向了具有單個細(xì)胞分割功能的高分辨率旋轉(zhuǎn)盤共聚焦成像。因為前期研究的發(fā)現(xiàn)在物種內(nèi)和在非人類猿猴細(xì)胞系中是一致的，所以研究人員集中于比較一種代表性人類和一種代表性猿猴細(xì)胞系的類器官。盡管這兩個物種的NE細(xì)胞在第3天表現(xiàn)出相似的形態(tài)，但由于其高度收縮的形態(tài)，與人類相比，第5天的大猩猩NE細(xì)胞表現(xiàn)出減小的根尖突體積。相反，人類細(xì)胞在第8天表現(xiàn)出這種更細(xì)長的形狀，而到了第10天，人類和大猩猩NE細(xì)胞都表現(xiàn)出了RG細(xì)胞典型的類似伸長和收縮的形態(tài)。
盡管在同一時間點收集的類器官在各個物種之間似乎高度相關(guān)，但PCA雙線圖顯示了在第5、10和25天，物種之間存在一定程度的分離。研究人員進(jìn)一步對在這些時間點驅(qū)動差異的前300個基因進(jìn)行了基因本體論（GO）術(shù)語富集分析。在所有時間點，GO術(shù)語通常與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)，第5天早期的術(shù)語主要涵蓋器官發(fā)育和形態(tài)發(fā)生，而第25天的術(shù)語與神經(jīng)元區(qū)室（例如樹突和突觸）以及神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。研究人員在第25天進(jìn)一步檢查了一些驅(qū)動差異的基因，并發(fā)現(xiàn)與大猩猩的突觸形成和成熟相關(guān)的基因以更快的速度增長。這與以前的研究一致，表明人類神經(jīng)元的成熟速度較慢。
綜上所述，人類向tNE形態(tài)的長期轉(zhuǎn)變以及更短的細(xì)胞周期，對于人類大腦的進(jìn)化尤其引人入勝，因為它可以解釋人類大腦與猿相比的線性縮放。在這樣的早期發(fā)育階段的進(jìn)化修飾將預(yù)期影響神經(jīng)發(fā)生的所有后續(xù)步驟，并導(dǎo)致所有神經(jīng)元類型成比例地增加。實際上，數(shù)學(xué)建模揭示了神經(jīng)元的預(yù)期增加，甚至在早期對神經(jīng)元的染色也顯示出人類類器官的數(shù)量增加。此外，從細(xì)胞結(jié)構(gòu)上看，這預(yù)計不會導(dǎo)致皮質(zhì)灰質(zhì)增厚，而是會導(dǎo)致切向維度上大腦的擴(kuò)展，這恰好是在與其他猿相比的神經(jīng)解剖學(xué)中看到的?？傮w而言，該研究團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)表明，受EMT基本過程調(diào)節(jié)的細(xì)胞形狀相對簡單的進(jìn)化變化可能對大腦進(jìn)化產(chǎn)生重大影響。
參考文獻(xiàn)
1、Benito-Kwiecinski, Silvia et al. “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain.” Cell, S0092-8674(21)00239-7. 19 Mar. 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.02.050
2、Benito-Kwiecinski, Silvia et al. “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain.” Cell, S0092-8674(21)00239-7. 19 Mar. 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.02.050
3、Charvet, Christine J et al. “Gradients in cytoarchitectural landscapes of the isocortex: Diprotodont marsupials in comparison to eutherian mammals.” The Journal of comparative neurology vol. 525,8 (2017): 1811-1826. doi:10.1002/cne.24160
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