2021年4月3日 訊 /生物谷BIOON/ 哺乳動物細(xì)胞為線粒體提供多種營養(yǎng)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的多種營養(yǎng)傳感途徑可以控制與線粒體發(fā)生有關(guān)的轉(zhuǎn)錄和翻譯程序。
相比之下，線粒體如何感知營養(yǎng)并調(diào)節(jié)生物量的產(chǎn)生尚不清楚。基于此，哈佛大學(xué)David Scadden團(tuán)隊（第一作者為王義平博士）在《Cell Metabolism》雜志上發(fā)表文章“Ct malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis”，
報道了細(xì)胞代謝調(diào)控線粒體自身生物合成機(jī)制。控制線粒體發(fā)生的研究主要集中在核和細(xì)胞質(zhì)事件上。但是，mtDNA編碼對線粒體功能至關(guān)重要的關(guān)鍵ETC成分。因此，線粒體生成必須依賴于響應(yīng)于有機(jī)體線索的nDNA和mtDNA編碼元件的協(xié)調(diào)生成。該研究團(tuán)隊的結(jié)果表明，ME2調(diào)節(jié)線粒體發(fā)生的線粒體方面，充當(dāng)富馬酸酯傳感器，可直接將線粒體蛋白質(zhì)合成和mtDNA復(fù)制與營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)聯(lián)系起來。以前，線粒體和核轉(zhuǎn)錄與翻譯程序已顯示出共同調(diào)節(jié)ETC基因。線粒體感知細(xì)胞質(zhì)的翻譯效率并協(xié)調(diào)生成mtDNA編碼的產(chǎn)物。在這里，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在NRF2敲低的細(xì)胞中，多種mtDNA編碼的蛋白減少了，支持線粒體蛋白的產(chǎn)生與細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄和翻譯程序緊密耦合。
接下來，富馬酸酯先前已牽涉到控制線粒體發(fā)生中的nDNA參與。DMF抑制KEAP介導(dǎo)的Nrf2清除，導(dǎo)致mtDNA升高。一致地，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)減少NRF2抑制了DMF誘導(dǎo)的mtDNA升高。但是，該研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)DMF對依賴于ME2的mtDNA和線粒體蛋白質(zhì)翻譯都有更明顯的影響。
因此，富馬酸酯可能在線粒體和細(xì)胞核中均充當(dāng)代謝信號，從而促進(jìn)線粒體生物量的產(chǎn)生。
最后，除DUT和MRPL45外，富馬酸酯-ME2信號可能還有其他下游靶標(biāo)。例如，富馬酸酯治療增加了線粒體中的所有四個dNTP，這意味著富馬酸酯-ME2軸可能調(diào)節(jié)核苷酸代謝中DUT以外的酶。兩個觀察結(jié)果進(jìn)一步表明，ME2可能通過未知靶標(biāo)控制線粒體活性。首先，消耗ME2抑制了線粒體裝配，這不能用ME2單體的抑制作用來解釋。其次，與ME2 R67F相比，野生型ME2與更多的線粒體蛋白相互作用。核糖體是復(fù)雜的，對其大多數(shù)成分的功能了解甚少。在這里該研究團(tuán)隊專注于MRPL45，因?yàn)樗趯⒕€粒體與內(nèi)膜的結(jié)合中發(fā)揮了明顯的作用。
ME2二聚體仍可能與線粒體的其他調(diào)節(jié)蛋白相互作用，以完成富馬酸酯信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
綜上所述，代謝物作為信號分子已得到越來越多的認(rèn)可。富馬酸酯在多個水平上參與致癌信號傳導(dǎo)。值得注意的是，富馬酸鹽是FH突變的腎腫瘤中的原腸上代謝代謝物。富馬酸鹽（毫摩爾水平或更高）的異常積累介導(dǎo)表觀遺傳重編程和低氧信號傳導(dǎo)并減少細(xì)胞凋亡。盡管存在這些緊密的聯(lián)系，但細(xì)胞在其生理范圍內(nèi)感知富馬酸酯的機(jī)制仍未得到很好的理解。該研究團(tuán)隊證明ME2充當(dāng)生理性富馬酸酯傳感器并調(diào)節(jié)線粒體發(fā)生。雖然DMF用于治療多發(fā)性硬化癥，但該研究團(tuán)隊的結(jié)果表明抑制ME2在醫(yī)學(xué)上也可能有用
。ME2介導(dǎo)的富馬酸信號可能是AML和其他線粒體相關(guān)疾病的靶標(biāo)。（生物谷Bioon.com）
富馬酸酯依賴于ME2來增加線粒體質(zhì)量,doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.003
原始出處Yi Ping Wang et al. “Ct malic enzyme 2 connects the Krebs cycle intermediate fumarate to mitochondrial biogenesis” Cell Metabolism,1–7.25 March .2021, doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.003
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