來源：昆明動(dòng)物所 2021-04-07 12:42
精神分裂癥（Schizophrenia，SCZ）是一種病因未明的重性精神疾病。SCZ的全球終身患病率約為1%，常發(fā)病于青壯年，且不到50%患者能獲得較好預(yù)后。SCZ的遺傳力高達(dá)80%，表明遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在SCZ中起主要作用。雖然在過去數(shù)十年中，精神分裂癥全基因組范圍內(nèi)的關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒別到系列風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異，但由于遺傳異質(zhì)性和連鎖不平衡，如何從GWAS發(fā)現(xiàn)的基因座中進(jìn)一步鑒別風(fēng)險(xiǎn)基因仍然存在挑戰(zhàn)。整合組學(xué)研究為風(fēng)險(xiǎn)基因鑒別提供了可行方法，通過整合大規(guī)模的GWAS研究和表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）數(shù)據(jù)，已經(jīng)報(bào)道了多個(gè)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因。然而，目前用于整合分析的GWAS遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和eQTL數(shù)據(jù)均主要來自歐洲人群。
近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員羅雄劍課題組利用整合組學(xué)研究方法（SMR和TWAS）對(duì)來自于亞洲人群的GWAS（22，778例病例和35，362例對(duì)照樣本）和eQTL（N=162）進(jìn)行了整合分析，鑒定到東亞人群特異的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)易感基因TMEM180。不同的整合分析均提示TMEM180的表達(dá)降低與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（TWAS P =2.89×10-14，SMR P =6.04×10-5）。進(jìn)一步的表達(dá)分析表明，TMEM180在SCZ患者中表達(dá)顯著下調(diào)（P =8.63×10-4）。此外，TMEM180在SCZ患者大腦中表達(dá)顯著降低（P =1.87×10-5）。利用神經(jīng)干細(xì)胞模型進(jìn)行增殖、分化實(shí)驗(yàn)以及轉(zhuǎn)錄組分析等探索TMEM180在精神分裂癥發(fā)病中的作用，結(jié)果表明TMEM180表達(dá)敲低造成神經(jīng)發(fā)育異常，并影響發(fā)育和突觸傳遞等SCZ相關(guān)通路。
該研究通過整合分析方法鑒別出東亞人群特異的精神分裂癥易感基因TMEM180，并結(jié)合神經(jīng)干細(xì)胞模型進(jìn)一步闡明風(fēng)險(xiǎn)基因TMEM180在SCZ發(fā)生中的潛在致病機(jī)理。該研究也表明在中國(guó)人群中開展精神分裂癥遺傳研究和表達(dá)數(shù)量性狀基因座分析的重要性和必要性。(生物谷Bioon.com）
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