2021年4月30日 訊 /生物谷BIOON/ 最近，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了AML的幾種分子靶向療法。
其中，venetoclax (VEN)是一種選擇性BCL-2抑制劑，已被證明可以誘導(dǎo)疾病緩解，在老年AML患者中，該治療方案的總體緩解率約為60 - 70%。然而，盡管有這些令人鼓舞的結(jié)果，大多數(shù)接受VEN的方案治療的AML患者最終還是
有可能復(fù)發(fā)。這些治療失敗通常
歸因于白血病干細(xì)胞(LSCs)的持續(xù)存在，LSCs是一種具有自我更新和白血病啟動(dòng)能力的原始AML細(xì)胞亞群，已被證明對(duì)傳統(tǒng)的抗白血病治療非常難治。LSCs（白血干細(xì)胞）的生存依賴于氨基酸驅(qū)動(dòng)和/或
脂肪酸氧化(FAO)驅(qū)動(dòng)的
氧化磷酸化(OXPHOS)。VEN抑制LSCs中的OXPHOS，最終可能逃避藥物的抗白血病活性。
近期，Ralf Buettner教授及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了關(guān)于venetoclax(VEN)和8-氯腺苷（8-Cl-Ado）聯(lián)合治療的研究，
以探索一種新的急性髓系白血病的治療方式。
實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)使用AML細(xì)胞系和預(yù)處理AML患者的LSC富集的原始細(xì)胞，使用液體閃爍計(jì)數(shù)、Seahorse XF分析儀和基因集合富集分析(GSEA)評(píng)估8-Cl-Ado、VEN和8-Cl-Ado/VEN組合對(duì)脂肪酸代謝、糖酵解和OXPHOS（氧化磷酸化）的影響。采用高效液相色譜法測(cè)定8-Cl-ATP (8-Cl-Ado)的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物的胞內(nèi)積累。用CompuSyn軟件創(chuàng)建組合索引圖以量化藥物協(xié)同作用。采用log-rank Kaplan Meier生存試驗(yàn)比較AML異種移植小鼠模型中不同治療組的生存分布。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：
VEN和8-Cl-Ado可以協(xié)同抑制AML細(xì)胞體外生長(zhǎng)。此外，免疫缺陷小鼠植入MV4-11-Luc AML細(xì)胞，并聯(lián)合使用VEN和8-Cl-Ado治療，其存活時(shí)間明顯
長(zhǎng)于單獨(dú)使用兩種藥物治療的小鼠。另外，在LSC富集種群中，8-Cl-Ado通過(guò)下調(diào)參與該途徑的蛋白基因表達(dá)來(lái)抑制FAO（脂肪酸氧化），并顯著抑制氧消耗率(OCR)。通過(guò)將8-Cl-Ado與VEN聯(lián)合使用，觀察到了OCR（耗氧率）完全抑制，
這表明該藥物聯(lián)合用于靶向OXPHOS（氧化磷酸化）和AML細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)。
8-Cl-Ado可減弱AML中的FAO和OXPHOS
綜上所述，研究結(jié)果表明，
8-Cl-Ado增強(qiáng)了VEN的抗白血病活性，這一組合為AML的治療提供了一個(gè)有前途的治療方案。該研究證實(shí)了VEN與8-Cl-Ado聯(lián)合可協(xié)同抑制AML細(xì)胞的生長(zhǎng)，還發(fā)現(xiàn)了8-Cl-Ado通過(guò)抑制FAO（脂肪酸氧化）顯著降低AML細(xì)胞中的OXPHOS（氧化磷酸化），并且已知R/R AML患者的LSCs同時(shí)使用FAO和氨基酸依賴性的OXPHOS，但可以切換到FAO以滿足代謝需求，從而繞過(guò)氨基酸驅(qū)動(dòng)的OXPHOS。
使用FAO代替氨基酸驅(qū)動(dòng)的OXPHOS為R/R AML患者的母細(xì)胞和LSCs對(duì)VEN治療的耐藥性增加提供了一個(gè)可能的解釋。還有一些數(shù)據(jù)表明，一些暴露于VEN的AML細(xì)胞可能通過(guò)上調(diào)脂肪酸代謝來(lái)彌補(bǔ)BCL-2/氨基酸/OXPHOS通路的缺失。因此，8-Cl-Ado與VEN聯(lián)合可使CD34 + AML細(xì)胞中的OXPHOS完全被抑制。
總之，本研究表明，
8-Cl-Ado與VEN聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗白血病作用，以確保最大程度抑制FAO（脂肪酸氧化）和OXPHOS（氧化磷酸化），并根除AML祖細(xì)胞。目前已有使用VEN + 8-Cl-Ado治療R/R AML患者的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
