來源：上海營養(yǎng)與健康研究所 2021-05-19 12:35
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員應(yīng)浩研究組在Theranostics上，合作發(fā)表了題為Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis的研究論文，并申請了兩項專利。該研究揭示出肝臟miR-378調(diào)控血清總膽固醇水平的作用及機(jī)制，為治療高膽固醇血癥的治療提供了新靶點。
甲狀腺激素具有較強(qiáng)的降膽固醇作用，揭示其調(diào)控膽固醇代謝的作用機(jī)制有助于找到治療高膽固醇血癥的新策略?？蒲腥藛T利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調(diào)控的microRNAs，發(fā)現(xiàn)miR-378受甲狀腺激素正向調(diào)控。功能研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中過表達(dá)miR-378能夠顯著降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，發(fā)現(xiàn)miR-378能夠調(diào)控膽汁酸合成經(jīng)典途徑和旁路途徑中關(guān)鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達(dá)。利用UFLC-MS進(jìn)一步證實miR-378能同時增強(qiáng)膽汁酸合成的經(jīng)典途徑和旁路途徑，增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。研究結(jié)果提示，miR-378可通過增加肝臟膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化及外排，加快體內(nèi)膽固醇的清除，進(jìn)而降低血清總膽固醇水平。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸合成負(fù)調(diào)控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲減MAFG可模擬肝臟過表達(dá)miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用，而在肝臟中過表達(dá)MAFG可以逆轉(zhuǎn)過表達(dá)miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。研究結(jié)果提示，肝臟MAFG介導(dǎo)了miR-378對小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特異性適度表達(dá)miR-378的小鼠，驗證了肝臟miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用及機(jī)制。研究還表明，只需上調(diào)肝臟miR-378的水平兩倍（處于正常生理波動范圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平，并抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導(dǎo)的甲狀腺激素對肝臟膽汁酸合成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖1），提高了對甲狀腺激素復(fù)雜調(diào)控作用的認(rèn)識水平。(生物谷Bioon.com）
