在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會全體大會上發(fā)表的突破性III期頭對頭DESTINY-Breast03結(jié)果支持Enhertu作為潛在新治療標(biāo)準(zhǔn)用于既往接受過治療的患者。同樣發(fā)布于ESMO會議的II期試驗DESTINY-Breast01的數(shù)據(jù)令人印象深刻，顯示接受兩種或更多種HER2靶向方案后的HER2陽性患者中位總生存期為29.1個月。
DESTINY-Breast03頭對頭III期試驗的陽性結(jié)果表明，阿斯利康與第一三共合作的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan，簡稱DS8201），顯示出優(yōu)于恩美曲妥珠單抗 (T-DM1)的無進(jìn)展生存期 (PFS)。恩美曲妥珠單抗為HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物，目前批準(zhǔn)用于治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該項結(jié)果于9月18日在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESMO) 2021年會的全體大會上公布。
在DESTINY-Breast03的預(yù)設(shè)中期分析中，DS8201顯示疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比T-DM1降低了72% (風(fēng)險比 [HR] 0.28; 95% 置信區(qū)間 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201和T-DM1組分別進(jìn)行了15.5個月和13.9個月的隨訪后，通過盲法獨立中央 (BICR) 評估，接受DS8201治療的患者的中位PFS未達(dá)到 (95% CI 18.5-NE)，而T-DM1為6.8個月 (95% CI 5.6-8.2)。
在研究者評估的PFS關(guān)鍵次要終點中，接受DS8201治療的患者比接受T-DM1治療的PFS改善了三倍，分別是25.1個月對比7.2個月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包括有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移病史患者DS8201的關(guān)鍵亞組分析中，接受DS8201治療觀察到一致的PFS獲益。
DS8201有改善總生存期 (OS) 的強(qiáng)烈趨勢 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 標(biāo)稱p = 0.007172)，然而該分析尚未成熟且暫無統(tǒng)計學(xué)意義。幾乎所有接受DS8201治療的患者在1年內(nèi)存活 (94.1%)，而接受T-DM1治療的患者中只有85.9%存活。
DS8201組的確認(rèn)客觀緩解率 (ORR) 是T-DM1組的兩倍以上 (79.7% 對34.2%)。在接受DS8201治療的患者中觀察到42 (16.1%)個完全應(yīng)答 (CR) 和166 (63.6%)個部分應(yīng)答 (PR)，相比之下，在接受T-DM1治療的患者中觀察到23 (8.7%)個完全應(yīng)答（CR）和67 (25.5%)個部分應(yīng)答（PR）。
巴塞羅那國際乳腺癌中心 (IBCC) 負(fù)責(zé)人Javier Cortés博士說：“以前接受過HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的患者通常會在不到一年的時間內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展。在DESTINY-Breast03接受DS8201治療的患者的療效終點和關(guān)鍵亞組中看到的獲益高度一致且顯著，這讓DS8201有望成為既往接受過治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)?！?br>
阿斯利康腫瘤研發(fā)部執(zhí)行副總裁Susan Galbraith表示: “這是一項突破性的成果。DESTINY-Breast03結(jié)果表明研究人員評估DS8201的無進(jìn)展生存期提高了三倍，疾病控制率超過95%，而T-DM1為77%。此外，其安全性狀況令人鼓舞，本試驗中無4級或5級間質(zhì)性肺病事件。這些數(shù)據(jù)前所未有，代表了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的潛在模式轉(zhuǎn)變，并說明了DS8201有望在早期治療中改善更多患者生活?！?br>
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“通過對DS8201與另外HER2靶向ADC藥進(jìn)行評估的早期生存數(shù)據(jù)顯示，幾乎所有接受DS8201治療的患者在一年后都存活，積極預(yù)示了這種藥物將改變HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。這些具有里程碑意義的數(shù)據(jù)將成為我們與全球衛(wèi)生部門討論的基礎(chǔ)，以盡快將DS8201作為更有效的治療方案帶給既往接受過治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?！?br>
DESTINY-Breast03結(jié)果摘要
DESTINY-Breast03 試驗中DS8201最常見不良事件的安全性特征與既往臨床試驗一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。DS8201組最常見的3級或更高級別的治療時出現(xiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少 (19.1%) 、血小板減少 (7.0%) 、白細(xì)胞減少 (6.6%) 和惡心 (6.6%)。
有27例 (10.5%) 由獨立裁決委員會確定治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD) 或肺炎報告。大多數(shù) (9.7%) 為低級別 (1級或2級)，報告2例3級 (0.8%) 事件。未發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。
DESTINY-Breast01更新結(jié)果
在ESMO大會上還介紹了關(guān)鍵的DESTINY-Breast01 II期試驗的更新結(jié)果，結(jié)果顯示，DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受兩種或更多種既往靶向HER2方案治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中繼續(xù)表現(xiàn)出令人印象深刻的療效和持久緩解。
中位隨訪時間為26.5個月，在接受DS8201治療的患者中觀察到應(yīng)答持續(xù)增加，更新的客觀緩解率為62.0%，包括一例新增的完全緩解 (7.1%)。也觀察到18.2個月的中位響應(yīng)持續(xù)時間 (DoR)。
中位PFS為19.4個月。在中位隨訪31.1個月的OS的探索性分析中，在較大成熟度 (52%) 評估，更新的中位OS為29.1個月。
DS8201在DESTINY-Breast01中觀察到的總體安全性和耐受性特征與先前觀察到的一致。截至2021年3月26日的數(shù)據(jù)截止日期，有一例由獨立裁決委員會確定的治療相關(guān)1級ILD或肺炎的新病例。
DS8201基于DESTINY-Breast01 試驗的結(jié)果，在美國、日本、歐盟和其他幾個國家被批準(zhǔn)用于治療已接受過兩種或以上抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
DS8201正在一項全面的臨床開發(fā)項目中進(jìn)行進(jìn)一步測評，以評估其在多種 HER2靶向癌癥中的療效和安全性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌。
ESMO大會2021期間將通過不同的報告來展示DS8201在包括胃癌，肺癌和乳腺癌多種腫瘤類型中試驗數(shù)據(jù)的優(yōu)勢和深度，增強(qiáng)了該藥物在治療HER2靶向癌癥方面的轉(zhuǎn)化潛力。
關(guān)于HER2陽性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一1。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導(dǎo)致近68.5萬人死亡1。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽性2。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌3。HER2過表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，通常與乳腺癌侵襲性強(qiáng)和不良預(yù)后相關(guān)4。
盡管使用曲妥珠單抗和紫杉類藥物進(jìn)行初始治療，但 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常還是會出現(xiàn)疾病進(jìn)展5。需要更有效的治療選擇來進(jìn)一步延緩進(jìn)展并延長生存期5-7。
關(guān)于DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03是一項全球頭對頭、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊III期臨床試驗，旨在評估DS8201 (5.4mg/kg) 相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的無法切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
DESTINY-Breast03主要療效終點是基于盲法獨立中央評估的PFS。次要療效終點包括 OS、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、基于研究者評估的 PFS 和安全性。
DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個研究中心招募了大約 500 名患者。
關(guān)于DESTINY-Breast01
DESTINY-Breast01是一項注冊II期、單臂、開放標(biāo)簽、全球多中心、兩部分試驗，評估DS8201在既往接受過T-DM1治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。
DESTINY-Breast01試驗的主要終點是客觀緩解率，由ICR確定。次要目標(biāo)包含緩解持續(xù)時間、疾病控制率、臨床獲益率、無進(jìn)展生存期和總生存期。
DESTINY-Breast01在亞洲、歐洲和北美多地招募了253例患者。
關(guān)于DS8201DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一種靶向HER2的ADC。DS8201采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中最先進(jìn)的項目。DS8201由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物Dxd）連接組成。
基于DESTINY-Breast01試驗的結(jié)果，DS8201（5.4mg/kg）在加拿大、歐盟、以色列、日本、英國和美國被批準(zhǔn)用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者。
基于DESTINY-Gastric01試驗的結(jié)果，DS8201（6.4mg/kg）在以色列、日本和美國被批準(zhǔn)用于接受以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
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