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DESTINY-Breast03 III期數(shù)據(jù)公布:Enhertu對比恩美曲妥珠單抗(T-DM1)降低HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險72%
在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會全體大會上發(fā)表的突破性III期頭對頭DESTINY-Breast03結(jié)果支持Enhertu作為潛在新治療標(biāo)準(zhǔn)用于既往接受過治療的患者。同樣發(fā)布于ESMO會議的II期試驗DESTINY-Breast01的數(shù)據(jù)令人印象深刻,顯示接受兩種或更多種HER2靶向方案后的HER2陽性患者中位總生存期為29.1個月。
在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會全體大會上發(fā)表的突破性III期頭對頭DESTINY-Breast03結(jié)果支持Enhertu作為潛在新治療標(biāo)準(zhǔn)用于既往接受過治療的患者。同樣發(fā)布于ESMO會議的II期試驗DESTINY-Breast01的數(shù)據(jù)令人印象深刻,顯示接受兩種或更多種HER2靶向方案后的HER2陽性患者中位總生存期為29.1個月。

DESTINY-Breast03頭對頭III期試驗的陽性結(jié)果表明,阿斯利康與第一三共合作的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu(trastuzumab deruxtecan,簡稱DS8201),顯示出優(yōu)于恩美曲妥珠單抗 (T-DM1)的無進(jìn)展生存期 (PFS)。恩美曲妥珠單抗為HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物,目前批準(zhǔn)用于治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該項結(jié)果于9月18日在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESMO) 2021年會的全體大會上公布。

在DESTINY-Breast03的預(yù)設(shè)中期分析中,DS8201顯示疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比T-DM1降低了72% (風(fēng)險比 [HR] 0.28; 95% 置信區(qū)間 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201和T-DM1組分別進(jìn)行了15.5個月和13.9個月的隨訪后,通過盲法獨立中央 (BICR) 評估,接受DS8201治療的患者的中位PFS未達(dá)到 (95% CI 18.5-NE),而T-DM1為6.8個月 (95% CI 5.6-8.2)。

在研究者評估的PFS關(guān)鍵次要終點中,接受DS8201治療的患者比接受T-DM1治療的PFS改善了三倍,分別是25.1個月對比7.2個月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包括有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移病史患者DS8201的關(guān)鍵亞組分析中,接受DS8201治療觀察到一致的PFS獲益。

DS8201有改善總生存期 (OS) 的強(qiáng)烈趨勢 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 標(biāo)稱p = 0.007172),然而該分析尚未成熟且暫無統(tǒng)計學(xué)意義。幾乎所有接受DS8201治療的患者在1年內(nèi)存活 (94.1%),而接受T-DM1治療的患者中只有85.9%存活。

DS8201組的確認(rèn)客觀緩解率 (ORR) 是T-DM1組的兩倍以上 (79.7% 對34.2%)。在接受DS8201治療的患者中觀察到42 (16.1%)個完全應(yīng)答 (CR) 和166 (63.6%)個部分應(yīng)答 (PR),相比之下,在接受T-DM1治療的患者中觀察到23 (8.7%)個完全應(yīng)答(CR)和67 (25.5%)個部分應(yīng)答(PR)。

巴塞羅那國際乳腺癌中心 (IBCC) 負(fù)責(zé)人Javier Cortés博士說:“以前接受過HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的患者通常會在不到一年的時間內(nèi)經(jīng)歷疾病進(jìn)展。在DESTINY-Breast03接受DS8201治療的患者的療效終點和關(guān)鍵亞組中看到的獲益高度一致且顯著,這讓DS8201有望成為既往接受過治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)?!?br>
阿斯利康腫瘤研發(fā)部執(zhí)行副總裁Susan Galbraith表示: “這是一項突破性的成果。DESTINY-Breast03結(jié)果表明研究人員評估DS8201的無進(jìn)展生存期提高了三倍,疾病控制率超過95%,而T-DM1為77%。此外,其安全性狀況令人鼓舞,本試驗中無4級或5級間質(zhì)性肺病事件。這些數(shù)據(jù)前所未有,代表了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的潛在模式轉(zhuǎn)變,并說明了DS8201有望在早期治療中改善更多患者生活?!?br>
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示:“通過對DS8201與另外HER2靶向ADC藥進(jìn)行評估的早期生存數(shù)據(jù)顯示,幾乎所有接受DS8201治療的患者在一年后都存活,積極預(yù)示了這種藥物將改變HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。這些具有里程碑意義的數(shù)據(jù)將成為我們與全球衛(wèi)生部門討論的基礎(chǔ),以盡快將DS8201作為更有效的治療方案帶給既往接受過治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?!?br>
DESTINY-Breast03結(jié)果摘要



DESTINY-Breast03 試驗中DS8201最常見不良事件的安全性特征與既往臨床試驗一致,未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。DS8201組最常見的3級或更高級別的治療時出現(xiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少 (19.1%) 、血小板減少 (7.0%) 、白細(xì)胞減少 (6.6%) 和惡心 (6.6%)。

有27例 (10.5%) 由獨立裁決委員會確定治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD) 或肺炎報告。大多數(shù) (9.7%) 為低級別 (1級或2級),報告2例3級 (0.8%) 事件。未發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast01更新結(jié)果

在ESMO大會上還介紹了關(guān)鍵的DESTINY-Breast01 II期試驗的更新結(jié)果,結(jié)果顯示,DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受兩種或更多種既往靶向HER2方案治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中繼續(xù)表現(xiàn)出令人印象深刻的療效和持久緩解。

中位隨訪時間為26.5個月,在接受DS8201治療的患者中觀察到應(yīng)答持續(xù)增加,更新的客觀緩解率為62.0%,包括一例新增的完全緩解 (7.1%)。也觀察到18.2個月的中位響應(yīng)持續(xù)時間 (DoR)。

中位PFS為19.4個月。在中位隨訪31.1個月的OS的探索性分析中,在較大成熟度 (52%) 評估,更新的中位OS為29.1個月。

DS8201在DESTINY-Breast01中觀察到的總體安全性和耐受性特征與先前觀察到的一致。截至2021年3月26日的數(shù)據(jù)截止日期,有一例由獨立裁決委員會確定的治療相關(guān)1級ILD或肺炎的新病例。 

DS8201基于DESTINY-Breast01 試驗的結(jié)果,在美國、日本、歐盟和其他幾個國家被批準(zhǔn)用于治療已接受過兩種或以上抗HER2治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

DS8201正在一項全面的臨床開發(fā)項目中進(jìn)行進(jìn)一步測評,以評估其在多種 HER2靶向癌癥中的療效和安全性,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌。

ESMO大會2021期間將通過不同的報告來展示DS8201在包括胃癌,肺癌和乳腺癌多種腫瘤類型中試驗數(shù)據(jù)的優(yōu)勢和深度,增強(qiáng)了該藥物在治療HER2靶向癌癥方面的轉(zhuǎn)化潛力。

關(guān)于HER2陽性乳腺癌

乳腺癌是最常見的癌癥,也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一1。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬,導(dǎo)致近68.5萬人死亡1。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽性2。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白,在多種腫瘤表面表達(dá),包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌3。HER2過表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果,通常與乳腺癌侵襲性強(qiáng)和不良預(yù)后相關(guān)4。

盡管使用曲妥珠單抗和紫杉類藥物進(jìn)行初始治療,但 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常還是會出現(xiàn)疾病進(jìn)展5。需要更有效的治療選擇來進(jìn)一步延緩進(jìn)展并延長生存期5-7。

關(guān)于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一項全球頭對頭、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊III期臨床試驗,旨在評估DS8201 (5.4mg/kg) 相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的無法切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要療效終點是基于盲法獨立中央評估的PFS。次要療效終點包括 OS、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、基于研究者評估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個研究中心招募了大約 500 名患者。

關(guān)于DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01是一項注冊II期、單臂、開放標(biāo)簽、全球多中心、兩部分試驗,評估DS8201在既往接受過T-DM1治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

DESTINY-Breast01試驗的主要終點是客觀緩解率,由ICR確定。次要目標(biāo)包含緩解持續(xù)時間、疾病控制率、臨床獲益率、無進(jìn)展生存期和總生存期。

DESTINY-Breast01在亞洲、歐洲和北美多地招募了253例患者。

關(guān)于DS8201

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一種靶向HER2的ADC。DS8201采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計,是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC,也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中最先進(jìn)的項目。DS8201由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑(喜樹堿類衍生物Dxd)連接組成。

基于DESTINY-Breast01試驗的結(jié)果,DS8201(5.4mg/kg)在加拿大、歐盟、以色列、日本、英國和美國被批準(zhǔn)用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01試驗的結(jié)果,DS8201(6.4mg/kg)在以色列、日本和美國被批準(zhǔn)用于接受以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

參考文獻(xiàn)

1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
2.Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.
3.Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.
4.Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.
5.Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.
6.Mounsey, L et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

7.Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.

  

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