?發(fā)明涉及一種用于治療腎癌的中藥制劑及其制備方法?，F(xiàn)有的中藥組分復(fù)雜，在延緩腫瘤發(fā)展上效果并不明顯，不能夠明顯的延長生存期，而且成本較高，治療時間較長。一種用于治療腎癌的中藥制劑，其特征在于：所述中藥制劑的原料組成及其重量配比為：芡實270-290份、金櫻子270-290份、仙茅140-160份、仙靈脾140-160、份紅參90-110份、丹參230-250份、苦參230-250份、黃芪270-290份、茯苓140-160份、制首烏110-130份、防風(fēng)90-110份、生大黃20-40份。本發(fā)明明顯改善臨床癥狀和生存質(zhì)量；對化療表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，未見明顯毒副作用。
【專利說明】-種用于治療腎癌的中藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于腎癌治療【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療腎癌的中藥制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的腫瘤之一，約占全身惡性腫瘤的2% - 3%，近年來其發(fā)病 率呈上升趨勢。由于平均壽命延長及影像技術(shù)的提高，無臨床癥狀而在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)的 腎癌所占比例逐漸增多。腎癌對細胞毒性化療藥物普遍抗拒，其原因多數(shù)人認(rèn)為與腎癌細 胞中含有MDR基因，其細胞表面有過量的pl70糖蛋白表達有關(guān)。雖然早期腎癌手術(shù)治療療 效顯著，但仍有接近50 %的患者在疾病診斷時或最終進展為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌，而腎癌一旦 轉(zhuǎn)移，其5年生存率低于20%，中位生存期僅約12個月。
[0003] 腎癌的化療效果不好，如5-氟尿嘧啶（5-FU)、博來霉素、長春花堿、表阿霉素等， 治療的有效率很低，而且毒副反應(yīng)較大。近年來的臨床研究結(jié)果顯示卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性 腎細胞癌具有一定的療效，且副反應(yīng)較小。而免疫治療，如干擾素、白細胞介素 II等也在臨 床較常使用，但治療效果均不甚理想。
[0004] 中醫(yī)藥治療腎癌有獨特的優(yōu)勢，多年來，很多學(xué)者都在探索腎癌的輔助治療方法， 如何合理地應(yīng)用手術(shù)、化放療、中醫(yī)藥等綜合治療，才能達到在一定程度上延緩腫瘤進展， 減少復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，改善生存質(zhì)量，有效延長生存期，現(xiàn)有的中藥組分復(fù)雜，在延緩腫瘤發(fā)展上 效果并不明顯，不能夠明顯的延長生存期，而且成本較高，治療時間較長。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的就是提供一種能夠延緩腫瘤的發(fā)展，改善生存質(zhì)量，有效延長生存 期的用于治療腎癌的中藥制劑及其制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是， 一種用于治療腎癌的中藥制劑，所述中藥制劑的原料組成及其重量配比為： 芡實270-290份 金櫻子270-290份 仙茅140-160份 仙靈脾140-160份 紅參90-110份 丹參230-250份 苦參230-250份 黃芪270-290份 茯苓140-160份 制首烏110-130份 防風(fēng)90-110份 生大黃20-40份。
[0007] 所述中藥制劑的原料組成及其重量配比為： 芡實280份 金櫻子280份 仙茅150份 仙靈脾150份 紅參100份 丹參240份 苦參240份 黃芪280份 茯苓150份 制首烏120份 防風(fēng)100份 生大黃30份。 上述一種用于治療腎癌的中藥制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 取芡實280g、金櫻子280g、紅參100g、茯苓150g四味原料藥混合粉碎成細粉； (2) 將仙茅150g、仙靈脾150g、丹參240g、苦參240g、黃芪280g、制首烏120g、防風(fēng) l〇〇g、生大黃30g八味原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量煎煮2小時，第二次加8 倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； (3)將步驟（1)和步驟（2)所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即 得成品制劑。
[0008] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益效果是： 1、 明顯改善臨床癥狀和生存質(zhì)量； 2、 對化療表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，減毒、增效； 3、 明顯減輕晚期并發(fā)癥，增強臟器功能； 4、 延緩?fù)砥谀[瘤的發(fā)展，有效延長生存期； 5、 未見明顯毒副作用。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進行詳細說明。
[0010] 一種用于治療腎癌的中藥制劑，所述中藥制劑的原料組成及其重量配比為： 芡實270-290份 金櫻子270-290份 仙茅140-160份 仙靈脾140-160份 紅參90-110份 丹參230-250份 苦參230-250份 黃芪270-290份 茯苓140-160份 制首烏110-130份 防風(fēng)90-110份 生大黃20-40份。
[0011] 所述中藥制劑的原料組成及其重量配比為： 芡實280份 金櫻子280份 仙茅150份 仙靈脾150份 紅參100份 丹參240份 苦參240份 黃芪280份 茯苓150份 制首烏120份 防風(fēng)100份 生大黃30份。 上述一種用于治療腎癌的中藥制劑的制備方法，包括以下步驟： (1) 取芡實280g、金櫻子280g、紅參100g、茯苓150g四味原料藥混合粉碎成細粉； (2) 將仙茅150g、仙靈脾150g、丹參240g、苦參240g、黃芪280g、制首烏120g、防風(fēng) l〇〇g、生大黃30g八味原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量煎煮2小時，第二次加8 倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； (3) 將步驟（1)和步驟（2)所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即 得成品制劑。
[0012] 各原料在本藥物中的功能及功能主治 1.各種原料在本藥物中的功能： 本組方是根據(jù)中醫(yī)藥理論，在長期臨床醫(yī)療實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，參照現(xiàn)代藥理研究成 果，研制而成的中藥復(fù)方制劑。要旨在于既注重清瘀散結(jié)、除濕解毒，更重視調(diào)動和提高自 身的抗癌能力--固本填虛。
[0013] 其中芡實甘澀固腎，補虛培元，為水中之仙；金櫻子酸澀收斂，固攝精氣，為山間之 精；此二者一生于水，一生于山，《醫(yī)方集解》故名其為水陸二仙。仙茅辛熱性猛，入腎經(jīng)，為 溫補腎陽之峻劑，其補命火，壯腎陽，暖腰膝，除寒流濕功效較為突出，但過于辛熱，不可久 月艮?，F(xiàn)代研究仙茅水提物有促進抗體生成并延長其功效，仙茅甙促進巨噬細胞增生并提高 其吞噬功能，可認(rèn)為有增強免疫功能。對環(huán)磷酰胺所致免疫功能受抑制小鼠的T淋巴細胞 的降低有明顯的作用；仙靈脾，又名淫羊藿，味辛甘性溫，辛以潤腎，甘溫益陽氣，溫益陽氣 其溫燥之性較強，其補命火，專壯腎陽，益腎肝則筋骨自堅矣。辛能散結(jié)，甘能緩中，溫能通 氣行血。淫羊藿總黃酮可使陽虛小鼠抗體形成細胞功能及抗體滴度趨于恢復(fù)，顯著促進陽 虛小鼠淋巴細胞刺激指數(shù)，使之接近正常動物。淫羊藿總黃酮還能提高小鼠血清溶血素抗 體水平，增加脾臟抗體生成細胞數(shù)，促進PHA刺激的淋巴細胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)，增強腹腔巨噬細胞 的吞噬功能；此四仙為主。
[0014] 紅參大補元氣、補脾益肺、生津止渴。人參中含有13種以上皂苷，其總皂苷稱為人 參皂苷RX(ginsenosideRX)，單體有人參皂苷Ro、Ra、Rbl……等。皂苷是人參生物活性的 基本物質(zhì)，此外尚含有多種氨基酸、糖類、β-欖香烯、人參炔醇、人參酸、維生素、黃酮類等 成分。人參可使家兔紅細胞、白細胞和血紅蛋白增加，白細胞中以單核細胞增加較多?？蓽p 輕輻射對造血系統(tǒng)的損傷，能增強機體對有害刺激的防御能力，對物理、化學(xué)、生物等各種 有害刺激有非特異的抵抗能力，此外還有強心、調(diào)節(jié)血壓、調(diào)節(jié)糖和物質(zhì)代謝、抗疲勞、抗衰 老等作用。;丹參通血脈，散郁結(jié)，去瘀生新；黃芪益氣補中；制首烏補肝腎，益精血，壯筋骨； 此四藥為輔。
[0015] 苦參走下，能去相火，善除濕毒?，F(xiàn)代研究苦參堿具有明顯的抗癌活性；茯苓滲濕 利水，益脾和胃，寧心安神；防風(fēng)祛風(fēng)勝濕，通利五臟關(guān)脈，不使瘀滯；共以為佐。
[0016] 生大黃通腑泄?jié)幔铱山庀擅岫?，現(xiàn)代多項研究均證實大黃對慢性腎功能衰竭 的治療作用，大黃多糖對免疫功能的促進作用，更有研究表明大黃抗腫瘤的有效成分中，大 黃酸和大黃素對腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成的抑制作用較強，而蘆薈大黃素的 抑制作用較弱。用其為使。
[0017] 治療過程中，根據(jù)病情、體質(zhì)狀況，適當(dāng)增減劑量。
[0018] 2.功能主治：可用于腎癌患者改善臨床癥狀，可于放化療期間同時服用，對放化 療表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，減毒、增效?？蓽p輕晚期并發(fā)癥，增強臟器功能，延緩?fù)砥谀[瘤的 發(fā)展，提高生活質(zhì)量，有效延長生存期。適用于腎癌，也可用于腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌等 泌尿系惡性腫瘤。
[0019] 本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)藥理論，參照現(xiàn)代藥理研究成果，研制而成的重要復(fù)方制劑：如下 述實施例： 實施例1 一種用于治療腎癌的中藥制劑，首先取芡實270g、金櫻子270g、紅參90 g、茯苓140 g 四味原料藥混合粉碎成細粉；再將仙茅140g、仙靈脾140 g、丹參230 g、苦參230 g、黃芪 270 g、制首烏110 g、防風(fēng)90 g、生大黃20 g原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量 煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； 上述兩次所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即得成品制劑。
[0020] 實施例2 : 一種用于治療腎癌的中藥制劑，首先取芡實280g、金櫻子280g、紅參100g、茯苓150 g 四味原料藥混合粉碎成細粉；再將仙茅150g、仙靈脾150 g、丹參240 g、苦參240 g、黃芪 280 g、制首烏120 g、防風(fēng)100 g、生大黃30 g原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量 煎煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； 上述兩次所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即得成品制劑。
[0021] 實施例3: 一種用于治療腎癌的中藥制劑，首先取芡實290g、金櫻子290g、紅參110g、茯苓160 g 四味原料藥混合粉碎成細粉；再將仙茅160g、仙靈脾160 g、丹參250 g、苦參250 g、黃芪 290g、制首烏130 g、防風(fēng)110g、生大黃40 g原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量煎 煮2小時，第二次加8倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； 上述兩次所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即得成品制劑。
[0022] 藥效學(xué)實驗： 1、臨床資料 在門診及住院病例中選取入組病例，分為2組，共26例患者均經(jīng)病理診斷證實為腎細 胞癌。其中，男23例，女3例，年齡36-87歲，中位年齡54歲。轉(zhuǎn)移部位包括肺轉(zhuǎn)移17例， 腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移13例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，對側(cè)腎臟轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移 5例，腦轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例及咽隱窩處轉(zhuǎn)移1例。病理類型均為透明細胞癌；患腎 已切除；具有至少一個可測量病灶；肝腎功能及血常規(guī)正常，治療期間未接受其他抗腫瘤 藥物治療。
[0023] 2、給藥方法 單純化療組11例，采用卡培他濱片口服化療，卡培他濱2000mg / m2 口服，一天2次， 早、晚飯后半小時服藥，第1 一 14天；21天為1個周期，至少完成4個周期的化療。
[0024] 中藥加化療組15例，患者在接受卡培他濱治療同時，加用四仙三參丸中藥治療， 均服藥在3個月以上。
[0025] 3、療效評定標(biāo)準(zhǔn) 近期療效：按WH01981年統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，療效分為：疾病進展（PD)，即靶病灶最大徑之 和至少增加20%以上，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD)，即靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或 增大未達ro ;部分緩解（PR)，即靶病灶最大徑之和減少30%以上，至少維持4周；完全緩解 (CR)，即所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，至少維持4周。采用螺旋CT為主要評價手段，t匕 較可測量病灶的最大徑變化。②根據(jù)Karnofsky進行生活質(zhì)量評分：提高：評分增加> 10 分；下降：評分減少>10分；穩(wěn)定：增加或減少<10分。③體重：提高：體重增加> 2kg ;穩(wěn) 定：體重增加或減少<2kg ;下降：體重減少>2kg。
[0026] 結(jié)果： 1、臨床療效 26例患者中CR 0例，PR 6例，SD11例，PD9例，統(tǒng)計PR以上有效率為23%，SD以上有 效率65. 4%。其中加中藥組15例中CR 0例，PR 4例，SD8例，PD3例，PR以上有效率為 26. 7%，SD以上有效率80%。未加中藥組11例中CR 0例，PR 2例，SD3例，PD6例，PR以上 有效率為18%，SD以上有效率45. 5%。兩組相比，P < 0. 05,有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0027] 2、治療后KPS評分及體重變化 未加中藥組11例中，54. 5 %的患者KPS評分穩(wěn)定，9. 1 %提高，36. 4%下降。63. 6 %的患 者體重穩(wěn)定，36. 4%體重下降。加中藥組15例中，53. 3 %的患者KPS評分穩(wěn)定，40 %提高，其 中提高20分以上者達13. 3%，僅有1例評分下降，占6. 7%。66. 7%的患者體重穩(wěn)定，26. 7% 體重增加。
[0028] 四、毒性試驗： 小鼠急性毒性試驗 試驗?zāi)康模?4小時內(nèi)給藥2次，觀察小鼠接受過量的四仙三參丸后所產(chǎn)生的急性中毒 反應(yīng)，為多次反復(fù)給藥的毒性試驗設(shè)計劑量、分析毒性作用的靶器官、分析人體過量時可能 出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、I期臨床的劑量選擇和觀察指標(biāo)的設(shè)計提供參考信息。
[0029] 1、試驗條件 1. 1動物品系：ICR小鼠體重18-22g，雌雄各半，由實驗動物中心提供。 選行為、活動、飲食、精神狀況正常的小鼠進行實驗。
[0030] 1. 2飼養(yǎng)管理：室溫20_25°C，相對濕度40-70%，光照8小時/日，排氣扇通風(fēng)每日 2次，每次1小時，雌雄分籠飼養(yǎng)，飼料為實驗動物全價營養(yǎng)飼料。
[0031] 1.3受試藥物： 1. 3. 1名稱：四仙三參丸(本發(fā)明中藥丸劑） 1. 3. 2 批號：130716 1. 3. 3來源：銅川市耀縣中醫(yī)藥研究所 1. 3. 4用法用量：口服，每日3次，每次30丸，30丸含生藥量2. 36g，日服生藥量7. 08g。 lg相當(dāng)于1. 18g生藥。體重按60kg計算，每公斤體重服生藥量0. 118g。因藥丸配置濃度 較低，試驗時取20g藥丸加100ml水(水溫60°C )浸泡30分鐘，反復(fù)2次，過濾后混合，并濃 縮至50ml，配成40%濃度(灌胃的最大濃度)。
[0032] 2、試驗方法 2. 1預(yù)試：取雌雄小鼠各1只，禁食12小時后喂藥，劑量分別為40%濃度0. 4ml/10g， 24小時共灌藥2次，觀察小鼠情況。見小鼠活動自如，進食、飲水正常，觀察72小時無小鼠 死亡，也未見明顯中毒反應(yīng)，提示本品難以測出LD50,故選擇最大受試藥物量試驗。
[0033] 2. 2最大受試藥物量試驗：取試驗小鼠雌雄各20只，體重在18_22g，禁食12小時 后，給予40%濃度的四仙三參丸0. 4ml/10g，于24小時內(nèi)灌藥2次，連續(xù)觀察兩周，記錄小鼠 行為活動、精神狀態(tài)、飲食、排泄物及毛色等。
[0034] 3、試驗結(jié)果：40只小鼠于試驗后外觀未見異常，活動自如，進食、飲水正常，皮毛 光亮，口、鼻、眼未見異常分泌物。續(xù)觀察兩周，有7. 5%的小鼠排便略稀，但無水樣腹瀉，大 便次數(shù)未增加。72. 5%的小鼠體重穩(wěn)定無明顯變化，27. 5%的小鼠體重有明顯增加，無1只 小鼠體重下降。小鼠全部存活，無明顯中毒表現(xiàn)，解剖見：胸腹腔未見異常液體，腸管無積 氣，心、肝、脾、肺、腎等重要臟器未見任何異常，未見皮下出血點，胃粘膜紅潤，無潰瘍、出血 及糜爛等變化。
[0035] 4、試驗結(jié)論 本發(fā)明給試驗小鼠灌胃未測出LD50,給予40%濃度的本藥0. 4ml/10g，于24小時內(nèi)灌 藥2次，連續(xù)觀察兩周，小鼠無1只死亡，其最大受試藥物劑量為43. 35g/kg (生藥)，約為臨 床人擬用量的367. 37倍。在此劑量下未觀察到四仙三參丸的毒性反應(yīng)。
[0036] 臨床病例中均未發(fā)現(xiàn)中藥相關(guān)副反應(yīng)。
[0037] 五、臨床觀察 1 :楊某某，男性，86歲，左腎癌合并肺轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用卡培他濱片口服 化療，卡培他濱2000mg / m2 口服，一天2次，早、晚飯后半小時服藥，第1 一 14天；21天為 1個周期，連續(xù)4個周期。同時加用四仙三參丸中藥治療，1. 5g/次，3次/日，服藥3個月。 病情明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查CT腎癌病灶明顯縮小約50%，肺部轉(zhuǎn)移灶明顯淡化，化療期間副反應(yīng)輕 微，Karnofsky進行生活質(zhì)量評分：：評分提高10分。體重增加4kg。
[0038] 2 :李某某，57歲，左腎癌術(shù)后合并鼻咽部轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，常傍晚低熱。 因鼻出血就診，耳鼻喉科予填塞止血，來我科行鼻咽部左側(cè)咽隱窩區(qū)域病灶局部放療，并予 四仙三參丸中藥治療，2g/次，3次/日，服藥3個月。病情明顯好轉(zhuǎn)，鼻出血癥狀未再出現(xiàn)， 不僅鼻咽部病灶放療后明顯縮小，雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤未予放療亦明顯縮小，腎癌病灶維持 穩(wěn)定，略有縮小，放療期間副反應(yīng)輕微，納食改善，傍晚低熱癥狀消失。
[0039] 3 :牛某，61歲，右腎癌術(shù)后2年，右側(cè)腰背部疼痛1月之主訴就診。診斷：右腎癌 術(shù)后復(fù)發(fā)合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用卡培他濱片口服化療，卡培他濱2000mg / m2 口服， 一天2次，早、晚飯后半小時服藥，第1 一 14天；21天為1個周期，連續(xù)4個周期。同時加用 四仙三參丸中藥治療，2g/次，3次/日，服藥3個月。病情明顯好轉(zhuǎn)，腹膜后淋巴結(jié)明顯縮 小，腎癌復(fù)發(fā)病灶縮小，化療副反應(yīng)輕微，納食如常，體重增加。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療腎癌的中藥制劑，其特征在于：所述中藥制劑的原料組成及其重量配 比為： 芡實270-290份 金櫻子270-290份 仙茅140-160份 仙靈脾140-160份 紅參90-110份 丹參230-250份 苦參230-250份 黃芪270-290份 茯苓140-160份 制首烏110-130份 防風(fēng)90-110份 生大黃20-40份。
2. -種如權(quán)利要求1所述的用于治療腎癌的中藥制劑，其特征在于：所述中藥制劑的 原料組成及其重量配比為： 芡實280份 金櫻子280份 仙茅150份 仙靈脾150份 紅參100份 丹參240份 苦參240份 黃芪280份 茯苓150份 制首烏120份 防風(fēng)100份 生大黃30份。
3. -種用于治療腎癌的中藥制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 取芡實280g、金櫻子280g、紅參100g、茯苓150g四味原料藥混合粉碎成細粉； (2) 將仙茅150g、仙靈脾150g、丹參240g、苦參240g、黃芪280g、制首烏120g、防風(fēng) l〇〇g、生大黃30g八味原料藥混合，加水煎煮兩次，第一次10倍量煎煮2小時，第二次加8 倍量水煎煮1. 5小時，將兩次藥液混合，濃縮并烘干，粉碎成細粉； (3) 將步驟（1)和步驟（2)所得細粉混合均勻，制成丸劑，在60°C以下干燥，并打光，即 得成品制劑。
