近年，慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的基礎(chǔ)研究、新的預(yù)后標(biāo)志、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)血液科醫(yī)師對(duì)CLL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家對(duì)2011年版CLL診斷與治療指南進(jìn)行了更新修訂，制訂本版指南。
CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)是主要發(fā)生在中老年人群的一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。
達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：①外周血B淋巴細(xì)胞(CD19+細(xì)胞)計(jì)數(shù)≥5×109/L；B淋巴細(xì)胞<>9/L時(shí)，如存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)所致的血細(xì)胞減少，也可診斷CLL。②外周血涂片中特征性的表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見涂抹細(xì)胞。外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%。③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表達(dá)(dim)。流式細(xì)胞學(xué)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈(κ:λ>3:1或<0.3∶1)或>25％的B細(xì)胞sIg不表達(dá)。
SLL：與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征。確診主要依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查。臨床特征：①淋巴結(jié)和(或)脾、肝腫大；②無(wú)血細(xì)胞減少；③外周血B淋巴細(xì)胞<>9/L。CLL與SLL的主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱為CLL。
單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)：MBL是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①B細(xì)胞克隆性異常；②外周血B淋巴細(xì)胞<>9/L；③無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大(所有淋巴結(jié)長(zhǎng)徑均<1.5>
CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。性別、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時(shí)間，以及乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶1(TK1)等臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)是重要的傳統(tǒng)預(yù)后因素。而臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)(表1)。這兩種分期均僅依賴體檢和簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)室檢查，不需要進(jìn)行超聲、CT或MRI掃描等影像學(xué)檢查。
 |
表1 慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng) |
慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)
| 分期 | 定義 | 中位生存期(年） | ||
|---|---|---|---|---|
| Binet分期 | ||||
| Binet A | HGB≥ 100 g/L，PLT≥100×109/L，<>a | >10 | ||
| Binet B | HGB≥ 100 g/L，PLT≥100×109/L，≥3個(gè)淋巴區(qū)域 | 7 | ||
| Binet C | HGB<100><>9/L | 5 | ||
| Rai分期 | ||||
| 低危 | ||||
| Rai 0 | ALC>15×109/L | >10 | ||
| 中危 | 7~9 | |||
| Rai I | ALC>15×109/L+淋巴結(jié)腫大 | |||
| RaiⅡ | ALC>15×109/L+肝和(或)脾腫大±淋巴結(jié)腫大 | |||
| 高危 | 1.5~5 | |||
| Rai Ⅲ | ALC>15×109/L+HGB<110> | |||
| Rai Ⅳ | ALC>15×109/L +PLT<>9/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大 | |||
注：a: 5個(gè)淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝(單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個(gè)區(qū)域)、肝和脾；ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)
這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：①處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過程存在異質(zhì)性；②不能預(yù)測(cè)早期患者疾病是否進(jìn)展以及進(jìn)展的速度。由于多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期，故需要新的預(yù)后標(biāo)志。目前預(yù)后意義比較明確的有免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)(IGHV)突變狀態(tài)及片段使用、染色體異常[CpG刺激的染色體核型分析，F(xiàn)ISH檢測(cè)del(13q)、+12、del(11q)(ATM基因缺失)、del(17p) (p53基因缺失)等]、基因突變(p53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88)、CD38、ZAP70及CD49d表達(dá)等。具有del(17p)和(或)p53基因突變的患者預(yù)后最差；del(11q)是另一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志，但免疫化療可以改善其預(yù)后。將以上臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和CLL細(xì)胞的生物學(xué)特征相結(jié)合，可以更精確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后及危險(xiǎn)分層。
根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)相鑒別。根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)(CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分；CD5-、CD23-、FMC7+、sIgmoderate/bright、CD22/CD79bmoderate/bright各積0分)，CLL的積分為4~5，其他B-CLPD為0~2分。積分<4分的患者特別需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷，具體參照《中國(guó)b細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專家共識(shí)(2014版)》[中華血液學(xué)雜志，2014,>
1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和(或)血小板進(jìn)行性減少。
2．巨脾(如左肋緣下>6 cm)或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。
3．巨塊型淋巴結(jié)腫大(如最長(zhǎng)直徑>10 cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。
4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間(LDT)<><>9/L，不能單憑LDT作為治療指征。
5．淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200×109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。
6．自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和(或)免疫性血小板減少癥(ITP)對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。
7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在以前6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%；②嚴(yán)重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)]；③無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周；④無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗>1個(gè)月。
8．臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。
不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征、肝／脾／淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。
治療前(包括復(fù)發(fā)患者治療前)必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估的內(nèi)容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)(包括咽淋巴環(huán)和肝脾大小)；②體能狀態(tài)：ECOG和(或)疾病累積評(píng)分表(CIRS)評(píng)分；③B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；④血常規(guī)檢測(cè)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑤血清生化檢測(cè)，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活檢±涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無(wú)需骨髓檢查；⑦常規(guī)染色體核型分析(CpG刺激)；⑧HBV檢測(cè)；⑨有條件的單位盡可能進(jìn)行FISH檢測(cè)del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，建議開展分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。
特殊情況下檢測(cè)：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)(懷疑有溶血時(shí)必做)；超聲心動(dòng)圖檢查(擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療時(shí))；頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查等。
根據(jù)FISH結(jié)果[del (17p)和del(11q)]、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療?；颊叩捏w能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素；治療前評(píng)估患者的伴發(fā)疾病(CIRS評(píng)分)和身體適應(yīng)性極其重要。體能狀態(tài)良好(包括肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS評(píng)分≤ 6分)的患者建議選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療，其他患者則使用減低劑量化療或支持治療。
①苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗(RTX)；②環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX；③RTX；④皮質(zhì)類固醇沖擊療法。
①苯達(dá)莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX；③環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX；④RTX；⑤氟達(dá)拉濱±RTX；⑥克拉屈濱±RTX。
①氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±RTX±米托蒽醌(FC± RTX±M)；②苯達(dá)莫司汀±RTX；③氟達(dá)拉濱±RTX；④苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX；⑤環(huán)磷酰胺±潑尼松± RTX。
(1)目前所有治療方案療效不佳，建議參加臨床試驗(yàn)。
(2) HDMP(大劑量甲潑尼龍)±RTX±新鮮冰凍血漿(FFP)。
(3)調(diào)整的Hyper-CVAD±RTX。
(4)氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±RTX。
(5)氟達(dá)拉濱±RTX。
(6)苯達(dá)莫司汀±RTX。
(7)苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX。
(8)環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX。
①苯達(dá)莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX；③環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX；④減低劑量的氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟達(dá)拉濱±RTX。
①氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±RTX；②苯達(dá)莫司汀± RTX；③氟達(dá)拉濱±RTX；④苯丁酸氮芥±潑尼松± RTX；⑤環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX。
定義：復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)，≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展(PD)；難治：治療失敗(未獲CR或PR)或最后1次化療后<>
復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線治療，在選擇治療方案時(shí)除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時(shí)綜合考慮患者既往治療方案的療效(包括持續(xù)緩解時(shí)間)及耐受性等因素。
重復(fù)一線治療方案或選用新方案。
首選一線治療未用過的治療方案。
≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS評(píng)分>6分)的<>
<>
(1)目前所有治療方案療效不佳，建議參加臨床試驗(yàn)。
(2)HDMP±RTX±新鮮冰凍血漿。
(3)調(diào)整的HyperCVAD±RTX。
(4)氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺±RTX。
(5)苯達(dá)莫司汀±RTX。
(6)來那度胺／沙利度胺±RTX。
(7) OFAR。
(8)苯丁酸氮芥±潑尼松±RTX。
(9)環(huán)磷酰胺±潑尼松±RTX。
目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案，不推薦常規(guī)維持治療，可以進(jìn)行科學(xué)設(shè)計(jì)的維持治療探索。
近年來歐美國(guó)家針對(duì)CLL的治療藥開發(fā)獲得快速發(fā)展，已經(jīng)上市或即將上市的藥物包括阿侖單抗、GA101、奧法木單抗(Ofatumumab)、依魯替尼、Idelalisib等，如有合適的臨床試驗(yàn)，值得積極參加。
自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，但并不延長(zhǎng)總生存(OS)期，不推薦常規(guī)采用。異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：①氟達(dá)拉濱耐藥：對(duì)以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的治療無(wú)反應(yīng)或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；②具有p53基因異常的患者；③伴del(11q)，治療僅達(dá)≤PR的患者；④Richter轉(zhuǎn)化患者。
伴有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤／霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療策略及方案。
激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇行靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)、RTX、環(huán)孢素及脾切除等治療。
感染的防治包括：CLL患者化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。
1．CLL患者存在較大感染風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)感染的患者IVIG維持IgG≥5 g/L。
2．每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種。
在CLL患者的治療中應(yīng)定期進(jìn)行療效評(píng)估，誘導(dǎo)治療通常以6個(gè)療程為宜，建議治療3~4個(gè)療程時(shí)進(jìn)行中期療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)見表3。
 |
表3 慢性淋巴細(xì)胞白血病療效標(biāo)準(zhǔn) |
慢性淋巴細(xì)胞白血病療效標(biāo)準(zhǔn)
| 參數(shù) | 完全緩解 | 部分緩解 | 疾病進(jìn)展 |
|---|---|---|---|
| A組：反映腫瘤負(fù)荷 | |||
| 淋巴結(jié)腫大 | 無(wú)>1.5 cm | 縮小≥50% | 增大≥50% |
| 肝腫大 | 無(wú) | 縮小≥50% | 增大≥50% |
| 脾腫大 | 無(wú) | 縮小≥50% | 增大≥50% |
| ALC | <4.0×>9/L | 較基線降低≥50% | 較基線升高≥50% |
| 骨髓 | 增生正常，淋巴細(xì)胞比例<> | ||
| B組：反映造血系統(tǒng)功能 | |||
| PLT | >100×109/L | >100 ×109/L或較基線升高≥50% | 較基線降低≥50% |
| HGB | >110 g/L | >110 g/L或較基線升高≥50% | 較基線降低>20 g/L |
| ANC | >1.5× 109/L | >1.5× 109/L或較基線升高>50% |
注：ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值
CR：達(dá)到表3所有標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)疾病相關(guān)癥狀；不完全CR(CRi)：除骨髓未恢復(fù)正常外，其他符合CR標(biāo)準(zhǔn)；PR：至少達(dá)到2個(gè)A組標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定(SD)：疾病無(wú)進(jìn)展同時(shí)不能達(dá)到PR；PD：達(dá)到任何1個(gè)A組或B組標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，≥6個(gè)月后PD；難治：治療失敗(未獲CR或PR)或最后1次化療后<><>-4。
燃瘤反應(yīng)(tumor flare reaction)：來那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑治療后引起的疼痛性淋巴結(jié)腫大、淋巴細(xì)胞增多、皮疹和骨痛。
伴淋巴細(xì)胞增高的PR: B細(xì)胞受體信號(hào)通路的小分子抑制劑如BTK抑制劑依魯替尼和PI3Kd抑制劑Idelalisib治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小。此時(shí)單純的淋巴細(xì)胞增高不作為疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。
完成誘導(dǎo)治療(一般6個(gè)療程)達(dá)CR或PR的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查等。應(yīng)該特別注意免疫性血細(xì)胞減少癥(AIHA、ITP)、繼發(fā)惡性腫瘤(包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實(shí)體瘤等)的出現(xiàn)。
(執(zhí)筆：徐衛(wèi)、李增軍)
參加指南修訂討論的專家(按姓氏拼音排列)：白鷗(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、蔡真(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)、陳國(guó)安(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、陳潔平(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)、陳協(xié)群()、杜欣(廣東省人民醫(yī)院)、方美云(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、高春記(解放軍總醫(yī)院)、侯健(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院)、胡建達(dá)(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、胡豫(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、紀(jì)春巖(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、江濱(北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所)、金潔(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)、李建勇(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、李軍民(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、李增軍(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)、劉霆(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、劉卓剛(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛)、羅建明(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、羅軍(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、馬軍(哈爾濱血液病腫瘤研究所)、邱錄貴(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)、任漢云(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、汝昆(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)、宋永平(河南省腫瘤醫(yī)院)、孫自敏(安徽省立醫(yī)院)、王健民(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院)、王建祥(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院)、王欣(山東省立醫(yī)院)、吳德沛(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、吳雨潔(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、徐兵(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、徐衛(wèi)(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、楊林花(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、張廣森(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)、周道斌(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、周劍峰(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)
聯(lián)系客服
