ALDOA影響高轉(zhuǎn)移性胰腺癌
的機(jī)制研究
由復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科虞先濬教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)篩選發(fā)現(xiàn)了胰腺癌中影響其高轉(zhuǎn)移特性的一個(gè)關(guān)鍵癌基因--ALDOA，并闡述了其可能的機(jī)制。相關(guān)論文“ALDOA functions as an oncogene in the highly metastatic pancreatic cancer”于2016年2月12日在線發(fā)表于國際腫瘤學(xué)主流期刊Cancer Letters（IF：5.62）。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的虞先濬（Xian-Jun Yu）教授是本文的通訊作者。虞先濬教授從事胰腺癌的臨床和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究多年，開展手術(shù)個(gè)體化與規(guī)范化研究，重點(diǎn)探索胰腺癌生物學(xué)特性，聯(lián)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，篩選有意義的預(yù)后因子，并開展相應(yīng)調(diào)控機(jī)制的研究，探尋胰腺癌臨床分子分型治療模式。
吉順榮
主治醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科
第一作者
胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，預(yù)后極差。在西方國家，胰腺癌排名惡性腫瘤死因的第4位。高度侵襲能力和早期轉(zhuǎn)移能力是導(dǎo)致胰腺癌病人預(yù)后極差的主要原因。胰腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素在多階段作用的過程，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活以及突變。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，研究領(lǐng)域的不斷開拓，越來越多的新基因和基因的新功能被大家所發(fā)現(xiàn)。基于干預(yù)相關(guān)基因功能的分子靶向治療給胰腺癌患者帶來了曙光。如果將分子靶向治療和傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合很有可能會(huì)改善胰腺癌的預(yù)后，提高胰腺癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。
醛縮酶A（aldolase A，ALDOA），指參與催化裂解1.6-二磷酸-D-果糖，生成3-磷酸-D-甘油醛和α-二羥丙酮磷酸的關(guān)鍵限速酶。它參與了許多細(xì)胞功能，如肌肉的維持，橫紋肌的收縮，細(xì)胞形態(tài)和運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，ATP的合成及肌動(dòng)蛋白絲的組織。ALDOA已被證實(shí)在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，通過調(diào)控多條信號(hào)通路而影響腫瘤的發(fā)生、增殖、抗凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、耐藥等多個(gè)環(huán)節(jié)。在前期的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一組以血清CEA+/ CA125+/ CA19-9≥1000 U / mL為特點(diǎn)的胰腺癌人群，普遍預(yù)后極差。為了揭示相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，研究人員對這組人群進(jìn)行了高通量篩選分析。同時(shí)，通過轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）誘導(dǎo)刺激胰腺癌PANC-1細(xì)胞株，研究人員發(fā)現(xiàn)糖酵解過程和抗氧化反應(yīng)通路顯著上調(diào)。其中，糖酵解相關(guān)基因ALDOA的上調(diào)最為顯著。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ALDOA與胰腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移密切有關(guān)。此外，ALDOA表達(dá)上調(diào)預(yù)示了胰腺癌的不良預(yù)后。進(jìn)一步機(jī)制分析顯示ALDOA可顯著抑制E-cadherin的表達(dá)，兩者之間的負(fù)相關(guān)也在胰腺癌組織樣本中得到進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，調(diào)節(jié)糖酵解及抗氧化反應(yīng)中的幾個(gè)關(guān)鍵因子c-Myc和HIF1α也顯著上調(diào)。
該研究成果在國際上首次揭示了ALDOA在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的重要作用及分子機(jī)制，將胰腺癌糖代謝與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化兩個(gè)熱門研究領(lǐng)域聯(lián)系起來。同時(shí)，該研究機(jī)制為胰腺癌的臨床分子分型提供了新的思路，也為潛在靶點(diǎn)藥物的研發(fā)及腫瘤個(gè)體化治療提供了新的理論基礎(chǔ)和探索途徑。
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