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特應(yīng)性皮炎轉(zhuǎn)錄組學(xué)及靶點(diǎn)治療研究進(jìn)展

陳麗潔    梁景耀    劉玉梅    邵蕾    王建琴

作者單位：廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所  廣州市皮膚病防治所

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1995年Velculescu等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)轉(zhuǎn)錄組，10年后第2代轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)RNA序列分析（RNA-seq）為轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究帶來了很大的進(jìn)展，近幾年，Streets等利用微流控芯片技術(shù)實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量單細(xì)胞的全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。2016年，表觀轉(zhuǎn)錄組分析（epitranscriptome analysis）榮膺《自然方法》生命科學(xué)技術(shù)稱號(hào)。表觀轉(zhuǎn)錄組指的是添加到核糖核苷酸中的任何修飾，但不考慮該修飾的已知功能或遺傳性。科學(xué)家們?cè)絹碓揭庾R(shí)到，核糖核苷酸的化學(xué)修飾也就是表觀轉(zhuǎn)錄組在調(diào)控細(xì)胞特性中發(fā)揮的重要作用。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，轉(zhuǎn)錄組已應(yīng)用于基因診斷、基因治療和基于基因組知識(shí)的治療、基于基因組信息的疾病預(yù)防、疾病易感基因的識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)人群生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)等方面。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究可進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制，揭示基因突變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)致病基因調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)，以及尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)。

遺傳因素在AD的病因中占據(jù)重要地位，為研究遺傳與環(huán)境因素如何誘發(fā)AD等過敏性疾病發(fā)病提供了全新的思路和途徑，表觀遺傳調(diào)控主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA（ncRNA）等，其中ncRNA是轉(zhuǎn)錄組的重要內(nèi)容。

1. 在動(dòng)物模型上的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究：過度表達(dá)IL?4轉(zhuǎn)基因小鼠中，上皮過度表達(dá)可導(dǎo)致各種趨化因子、細(xì)胞因子、炎癥因子異常調(diào)節(jié)；AD犬動(dòng)物模型的絲聚蛋白mRNA與健康犬比較有顯著的高表達(dá)；AD犬皮損和非皮損中有16個(gè)基因異常表達(dá)，26個(gè)基因只在非皮損表達(dá)，12個(gè)基因在皮損表達(dá)。 

2. 在AD患者及健康人群的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究：多種白介素在AD皮損與正常皮膚表達(dá)或治療前后表達(dá)有差異；AD患者皮膚上Th1和Th2細(xì)胞MicroRNA-155高表達(dá)，MicroRNA-155可通過調(diào)節(jié)分化和輔助Th17功能來參與AD發(fā)病，MicroRNA-146a通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答來減輕AD的慢性炎癥。此外，有研究通過多種轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示除免疫介導(dǎo)途徑外，皮膚屏障通路，如角質(zhì)形成細(xì)胞分化通路在AD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

3. 體外模型的建立：近期有學(xué)者用Th2細(xì)胞因子誘導(dǎo)重建表皮，構(gòu)建具有AD形態(tài)學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)特點(diǎn)的體外模型，為治療AD的天然分子篩選提供工具。

有了轉(zhuǎn)錄組學(xué)基因研究作厚實(shí)的奠基，相關(guān)的藥物治療也運(yùn)用到臨床當(dāng)中，AD的靶點(diǎn)治療藥物也在不斷發(fā)展。Beck等用dupilumab單抗（抗IL-4和IL-13單克隆抗體）阻斷Th2調(diào)節(jié)IL-4及IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而抑制過敏性疾病的過程，發(fā)現(xiàn)治療過敏性哮喘的部分藥物可能同樣也可以治療AD。近期一項(xiàng)靶點(diǎn)治療發(fā)現(xiàn)皮下注射人源化抗人IL-31受體單克隆抗體CIM331可以明顯改善AD患者的瘙癢狀況。

AD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫、感染等相互調(diào)控相關(guān)，轉(zhuǎn)錄組從細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控水平上進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其生理病理學(xué)機(jī)制。AD的病因在不斷完善，需要發(fā)現(xiàn)更多治療AD的新靶點(diǎn)，對(duì)該病的預(yù)防和治療都有重要意義。