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【關鍵詞】  缺氧誘導因子 惡性腫瘤 基因 細胞凋亡 細胞增殖

　　0  引言
    
　　缺氧誘導因子（hypoxiainducible factor,hif1）是在缺氧條件下廣泛存在于人和哺乳動物體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子。1995年wang等［1］從培養(yǎng)鼠的hep3b和2helas3細胞中提純了hif1，以后又從hep3b細胞cdna文庫中克隆了hif1α和hif1β的全長cdna序列。近年來，隨著對hif1的研究的進一步深入，發(fā)現(xiàn)它廣泛存在于動物和人類的多種腫瘤細胞中，其活性對維持腫瘤細胞能量代謝、新生血管形成、促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移起重要作用，并同腫瘤細胞的凋亡、增殖有關，且受多種因子如腫瘤抑制蛋白pvhl、癌基因vsrc、p53及pten的調(diào)控或影響。hif1調(diào)控的靶基因促紅細胞生成素（epo）、血管內(nèi)皮生長因子（vegf）、內(nèi)皮素1(endothelin1)、磷酸果糖激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶a、轉(zhuǎn)鐵蛋白因子等均與氧或能量代謝有關。epo、vegf等的變化使腫瘤細胞在適應缺氧微環(huán)境的同時，增加了腫瘤的侵襲性和對放、化療的抗拒性。因此研究hif1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及探索以hif1為靶點的抗腫瘤治療，可能為進一步探索腫瘤的預防和治療提供新的思路和途徑。

　　1  hif1的結構及基本功能
    
　　hif1是一個異源二聚體，由120kd含826個氨基酸殘基的hif1α和91kd～94kd含774～789個氨基酸殘基的hif1β亞單位組成，α、β亞單位均為bhlh（helixloophelix）超家族成員。hif1β是芳羥受體核轉(zhuǎn)位子（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, arnt）基因產(chǎn)物,是bhlhpas蛋白家族中普通的亞基。可與其他bhlh蛋白形成二聚體。hif1α是氧調(diào)節(jié)亞基，決定hif的活性。細胞氧濃度下降時，hif1α蛋白水平呈指數(shù)增加。缺氧時hif1αmrna的表達同富氧時比較并不增加，但蛋白表達明顯增多。主要是缺氧阻止了hif1α的降解，使在非缺氧時易降解的hif1α蛋白穩(wěn)定性增加。hif1β對氧的依賴性弱,但對hif1是不可缺少的，因為只有兩個亞單位聚合成二聚體時才能形成有活性的hif1，arnt缺陷的hepa1細胞在缺氧時不能誘導hif1活性，轉(zhuǎn)染arnt基因后hif1活性恢復，因而認為可能同hif1穩(wěn)定及二聚化有關。hif1α和hif1β的全長cdna序列已克隆，編碼hif1α和hif1β的基因分別位于人類第14號染色體q2124區(qū)和第1號染色體q21。hif1是bhlhpas復合物，n端具有的pas結構域與異二聚化有關，可能影響dna的結合和轉(zhuǎn)錄激活。bhlh結構域中的堿性區(qū)域介導dna結合，同pas共同提供亞單位間蛋白二聚化的功能界面。hif1α和hif1βc端均有一個或多個激活區(qū)域，主要參與轉(zhuǎn)錄激活作用。

　　2  hif1表達的調(diào)節(jié)及其對靶基因的調(diào)控

　　2.1  hif1表達的調(diào)節(jié)
    
　　調(diào)節(jié)腫瘤細胞內(nèi)hif1的機制非常復雜，與氧依賴的信號傳導機制密切相關。目前認為調(diào)節(jié)hif1可能機制包括(1)氧依賴的hif1α降解。(2)蛋白的磷酸化。(3)轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)和蛋白穩(wěn)定。(4)配體的結合能力和在細胞內(nèi)的定位。wang等［1］在1995年發(fā)現(xiàn)用ser/thr激酶抑制劑2羥基嘌呤（2ap）對低氧誘導的hif1α蛋白增加有較強的抑制作用。4.5.7三羥基異黃酮、酪氨酸激酶抑制劑能完全抑制hif1α蛋白的合成。鐵離子螯合劑、cocl2等可誘導hif1的表達。no也控制hif1的活性，同缺氧一樣能增加hif1的結合活性和hif1蛋白的量［2］。近來研究發(fā)現(xiàn)，某些癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失活與hif1表達增加有關。

　　2.1.1  抑制hif1α表達的基因

　　2.1.1.1  p53  blagoskionny等［3］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)缺氧誘導的調(diào)亡所必需的p53能抑制hif1α轉(zhuǎn)錄激活，抑制hif1α的p53水平比p53介導轉(zhuǎn)錄所需的水平高。p53促進mdm2介導hif1α亞單位的降解。缺氧誘導p53需要hif1α協(xié)同作用，hif1α能與p53結合并使其穩(wěn)定［4］。p53功能失活導致hif1α表達增加，促進新生血管生成。在宮頸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，病毒癌基因蛋白e6使p53降解失活，促進hif1α表達。hif1α能對野生型p53蛋白的降解起抑制作用，穩(wěn)定p53使p53水平升高，而對突變型p53無作用［5］。這種選擇的結果使突變型p53成為腫瘤細胞的主要表型。由于缺氧誘導和放化療誘導的凋亡基因是一致的，因此，缺氧通過降低凋亡潛能細胞的選擇作用而增加對放化療的抗拒性。

　　2.1.1.2  vhl  目前vhl基因在研究hif1的調(diào)節(jié)中最受人關注。它是與von hippellindau(vhl)綜合征和腎細胞癌有關的抑癌基因。同hif1α降解密切有關，hif1α的水解過程需vhl蛋白和e3蛋白連接酶存在［6］。vhl的β域與hif1α的氧依賴的降解結構域結合，在蛋白因子elonginb、c等共同參與下水解hif1α。hif1α缺陷或pvhlβ結構突變則不能相互識別，突變的pvhl不能降解hif1［7］而導致腫瘤中hif1α高水平表達，血管形成增多。

　　2.1.1.3  pten基因  pten位于人體第10號染色體q23.3區(qū),通過p13k/akt信號傳導途徑負調(diào)節(jié)hif1,抑制vegf的表達。故pten基因失活能誘導hif1而使vegf表達增加，增加腫瘤的血管形成,加速腫瘤的發(fā)展［8］。

　　2.1.1.4  inos基因  yin等［9］運用inos基因和vegf啟動子啟動的熒光素酶基因傳染的c6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下inos的表達，產(chǎn)生的no可抑制缺氧條件c6細胞的hif1活性，提示癌細胞內(nèi)存在hif1inos負反饋環(huán)。

　　2.1.2  增加hif1表達的基因

　　2.1.2.1  vsrc  vsrc基因是一個能促進細胞分化，參與其調(diào)節(jié)的癌基因。jiang的研究［10］認為在缺氧和非缺氧狀態(tài)下，vsrc產(chǎn)物可使hif1αmrna表達，hif1dna結合活性及依賴hif1的基因的表達增加。還可以通過p13k/akt信號途徑使hif1活性增加。

　　2.1.2.2  igf1（胰島素樣生長因子1）和igf2  能誘導hif1α蛋白的表達，而hif1α反過來促進兩者結合蛋白1、2、3的表達。在結腸癌研究中發(fā)現(xiàn)抑制hif1的高表達同時編碼igf2的基因高度上調(diào)。