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高產(chǎn)團(tuán)隊(duì)—高天明教授再度揭示調(diào)控恐懼記憶消散的分子機(jī)制

2021.10.26

嚴(yán)重創(chuàng)傷事件會在大腦中產(chǎn)生持久性、負(fù)性記憶，隨后可能發(fā)展稱為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）?？謶钟洃浀南⑹菓?zhàn)勝條件性恐懼的主要過程。這種消散記憶的形成最初是不穩(wěn)定的，最終形成穩(wěn)定的記憶。這種記憶的鞏固過程依賴于在幾分鐘到幾小時(shí)的時(shí)間尺度下突觸可塑性變化或數(shù)周到數(shù)年時(shí)間尺度下神經(jīng)環(huán)路的整合。

內(nèi)側(cè)前額葉皮層是調(diào)控恐懼記憶的核心腦區(qū)，可進(jìn)一步細(xì)分為邊緣下皮層(IL)和前邊緣皮層(PL)。小清蛋白（PV）陽性抑制性中間能神經(jīng)元是皮層主要的神經(jīng)元類型，在神經(jīng)元的胞體和近端樹突形成胞體周圍抑制作用，在神經(jīng)振蕩的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

已有研究表明經(jīng)驗(yàn)或環(huán)境依賴的記憶改變是通過靶向不同分化階段的PV能神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的。表達(dá)低水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度抑制性突觸輸入的PV能神經(jīng)元稱為低分化的PV能神經(jīng)元；表達(dá)高水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度興奮性突觸輸入的PV能神經(jīng)元稱為高分化的PV能神經(jīng)元。

2021年10月25日南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高天明教授研究團(tuán)隊(duì)從皮層PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的可塑性角度出發(fā)，闡述了恐懼記憶消散的關(guān)鍵過程，并進(jìn)一步找到了調(diào)控這一過程的分子:neuregulin1-ErbB4.

高天明教授團(tuán)隊(duì)今年已經(jīng)發(fā)表多篇高影響因子的文章，神經(jīng)周K編輯部解讀其中部分文章，點(diǎn)擊可查看詳細(xì)解讀內(nèi)容：

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消散訓(xùn)練后PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性變化

研究人員對條件性恐懼訓(xùn)練成功后的小鼠分別進(jìn)行每隔1天、2天、3天的消散訓(xùn)練，其中每隔1天或2天的消散訓(xùn)練能夠有效降低小鼠的恐懼記憶的表達(dá)，但是每隔3天訓(xùn)練后并不能發(fā)揮上述作用。

在消散訓(xùn)練中，IL腦區(qū)低分化PV能神經(jīng)元比例增加，高分化PV能神經(jīng)元比例降低，而在PL腦區(qū)并未出現(xiàn)這種PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的變化。

激活或抑制PV能神經(jīng)元改變其可塑性

研究人員發(fā)現(xiàn)慢性激活PV能神經(jīng)元低分化PV能神經(jīng)元比例降低，高分化PV能神經(jīng)元比例升高，抑制PV能神經(jīng)元則發(fā)揮相反的作用。在消散訓(xùn)練過程中，通過人為的降低低分化PV能神經(jīng)元比例后小鼠的恐懼記憶消散出現(xiàn)障礙。這就表明消散記憶的形成依賴于低分化PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。

為了進(jìn)一步弄清楚調(diào)控上述PV能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制，研究人員檢測了消散學(xué)習(xí)后已知的調(diào)控抑制性神經(jīng)元功能和發(fā)育的分子水平變化，其中neuregulin 1 (NRG1)變化最為顯著。通過藥理學(xué)手段或干擾RNA技術(shù)內(nèi)源性降低IL腦區(qū)的NRG1后能夠誘導(dǎo)增加高分化PV能神經(jīng)元的比例。

NRG1 通過激活 ErbB 酪氨酸激酶發(fā)揮其功能，其中 ErbB4 是唯一一種既可以與 NRG1 結(jié)合又可以成為功能活性酪氨酸激酶。在抑制ErbB4后也可以增加高分化PV能神經(jīng)元的比例。上述結(jié)果表明NRG1-ErbB4信號可調(diào)控PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的可塑性。

在消散學(xué)習(xí)過程中，抑制IL區(qū)域NRG1活性或敲低ErbB4后可阻礙消散記憶的形成，在外源性增加NRG1后能夠促進(jìn)消散記憶。這些結(jié)果表明NRG1-ErbB4信號調(diào)控恐懼消散過程。隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NRG1信號調(diào)控記憶消散的過程是依賴于改變PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的。

總的來說，消散學(xué)習(xí)過程中引起IL區(qū)域PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的變化（低PV能可塑性），這種可塑性的形成主要是IL區(qū)域NRG1的表達(dá)增加，隨后激活ErbB4，最終引起高分化PV能神經(jīng)元比例的降低。

【參考文獻(xiàn)】

1.Karunakaran S, Chowdhury A, Donato F, Quairiaux C, Michel CM, Caroni P. PV plasticity sustained through D1/5 dopamine signaling required for long-term memory consolidation. Nat Neurosci. 2016;19:454–64.

2.Donato, F., Rompani, S.B. & Caroni, P. Parvalbumin-expressing basket-cell network plasticity induced by experience regulates adult learning. Nature 504, 272–276 (2013)

3.https://doi.org/10.1038/s41380-021-01355-z

文中圖片來自參考文獻(xiàn)

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