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吳家睿. 精確醫(yī)學(xué)5年歷程的回顧與思考（上）[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2021,42（20）：1-4.

2015年1月，前美國總統(tǒng)奧巴馬宣布啟動一個以個體化健康研究為特色的“精確醫(yī)學(xué)”（precision medicine）計劃。該計劃隨即在世界范圍內(nèi)得到廣泛的關(guān)注，并逐漸發(fā)展成為當(dāng)今國際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個主要潮流。在5年多的發(fā)展歷程中，新興的精確醫(yī)學(xué)不斷地推動和實(shí)踐著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上最重要的變革，形成了遠(yuǎn)不同于傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)的研究模式和醫(yī)療實(shí)踐路徑。顯然，回顧和分析這5年來精確醫(yī)學(xué)所走過的路，將有助于我們更深入地認(rèn)識醫(yī)學(xué)史上的這個重大變革，進(jìn)而更好地把握住維護(hù)人類健康的未來走向。

早在2011年，美國科學(xué)院就提出了一份實(shí)施精確醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略研究報告：《邁向精確醫(yī)學(xué)——構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類法》（以下簡稱“'邁向精確醫(yī)學(xué)’報告”）^[1]。該報告的制定者認(rèn)為，這種“精確醫(yī)學(xué)”的戰(zhàn)略目標(biāo)不是為了解決某個疾病問題或發(fā)展某種技術(shù)，而是要構(gòu)建全新的生物醫(yī)學(xué)研究模式和臨床實(shí)踐體系，“不僅能將目前生物醫(yī)學(xué)研究的能力提高到一個嶄新的水平，而且在未來相當(dāng)長的時間里，將給臨床醫(yī)學(xué)水平帶來難以估量的改進(jìn)”^[1]。這種變革目標(biāo)甚至“溢出”了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域：“本委員會提出的這些觀點(diǎn)和建議其含義已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了疾病分類科學(xué)的范疇，對幾乎所有從事生物醫(yī)學(xué)研究和醫(yī)療衛(wèi)生的企業(yè)及其利益相關(guān)者都有著極大的影響”^[1]。我們可以看到，隨后的精確醫(yī)學(xué)主要是圍繞著以下三個方面進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐體系的重大變革。

疾病分類標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的基石，目前世界各國采用的主要是由世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）編制的《國際疾病分類》(International Classification of Diseases，ICD)。該標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有100多年的歷史，并仍在不停地修訂完善中。WHO于2018年6月發(fā)布了《國際疾病分類》第11版（ICD-11），同年12月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）中文版的通知》，明確要求“自2019年3月1日起，各級各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)全面使用ICD-11中文版進(jìn)行疾病分類和編碼”。盡管ICD是國際通用的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)，但是，撰寫“邁向精確醫(yī)學(xué)”報告的作者認(rèn)為，該分類標(biāo)準(zhǔn)依然沒有充分利用當(dāng)前的生命科學(xué)知識，“今天的分類系統(tǒng)主要是基于可以檢測的'體征和癥狀’，如乳房腫塊或高血糖；以及對組織或細(xì)胞的描述；通常不能明確導(dǎo)致疾病的分子通路或給出治療的靶標(biāo)”^[1]。因此，“邁向精確醫(yī)學(xué)”報告的戰(zhàn)略目標(biāo)就是要制定不同于ICD的新標(biāo)準(zhǔn)，即“一個基于分子生物學(xué)的人類疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)”^[1]；從這個意義上說，“本報告建議的疾病知識網(wǎng)絡(luò)和分類新標(biāo)準(zhǔn)帶來的主要收益，就被稱之為'精確醫(yī)學(xué)’”^[1]。

在制定疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)方面，基于分子層面的信息進(jìn)行腫瘤分子分型（molecular classification）是最有代表性的。美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）在2006年牽頭啟動了國際癌癥基因組項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”（the cancer genome atlas，TCGA），涉及到1萬1千名患者的33種不同類型腫瘤樣本的基因組測序和其他種類生物分子數(shù)據(jù)的采集與分析^[2]。研究者利用生物信息學(xué)方法，將這些腫瘤樣本的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組等多種組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合后發(fā)現(xiàn)，基于病理性狀和解剖位置等傳統(tǒng)分類方法劃分的33種腫瘤類型形成了28種整合分子群（integrated clusters, iClusters）^[3]。這種分子分型方法不僅重新界定了腫瘤的類型，而且能夠有助于揭示不同腫瘤類型在分子層面的共同特征。

研究者在腫瘤分子分型的基礎(chǔ)上提出了一個新的腫瘤類型——“泛癌”（Pan-Cancer），指的是把組織學(xué)或者解剖學(xué)相近的腫瘤類型集合在一起，在分子層面進(jìn)行研究，從而找出這些腫瘤中表現(xiàn)出來的分子共性。例如，“泛腎癌”（pan-kidney cancer）或者“泛鱗癌”（pan-squamous cancer）。為此，在TCGA計劃中專門衍生出一個“泛癌圖譜計劃”（Pan-Cancer atlas project）^[4]。這種“Pan-Cancer”研究甚至可以把不同組織/解剖的腫瘤類型視為一個整體，例如，研究者利用TCGA計劃獲得的RNA測序數(shù)據(jù)，對33種腫瘤類型共9千個樣本的“增強(qiáng)子表達(dá)”（enhancer expression）情況進(jìn)行了“Pan-Cancer”分析，發(fā)現(xiàn)在這些腫瘤樣本中存在這樣一個共性：“基因組整體水平的增強(qiáng)子活性與非整倍體（aneuploidy）正相關(guān)，而與基因突變的程度則沒有相關(guān)性”^[5]。不久前，荷蘭研究者比較了20多種類型實(shí)體瘤的2 520對轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本的全基因組序列；雖然在不同類型轉(zhuǎn)移性腫瘤中的“全基因組擴(kuò)增”（whole genome duplication，WGD）程度不一樣，但從“泛轉(zhuǎn)移癌”的角度來看則都要比各種非轉(zhuǎn)移性癌高很多，其WGD平均值達(dá)到了55.9%，表明WGD是各種實(shí)體轉(zhuǎn)移癌的共同分子特征^[6]。

研究者認(rèn)為，“泛癌圖譜計劃獲得的結(jié)果將為下一階段的工作打下堅實(shí)的基礎(chǔ)，而后續(xù)這類更深入、更廣泛和更復(fù)雜的工作將有助于實(shí)現(xiàn)個體化腫瘤治療”^[4]。顯然，“Pan-Caner” 概念的形成提示我們，精確醫(yī)學(xué)不僅僅關(guān)注個體間的差異性，同時還關(guān)注個體間的同一性，這種分子層面的共性超越了基于以組織器官邊界劃定的分類標(biāo)準(zhǔn)。換句話說，基于生物分子信息的精確醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)的是分子層面上個性與共性的高度統(tǒng)一。

基于科學(xué)研究開展醫(yī)學(xué)實(shí)踐是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要標(biāo)志，而隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）就是最重要的研究模式。RCT建立在嚴(yán)格設(shè)計的試驗(yàn)方案之上，其關(guān)鍵是要將受試者進(jìn)行試驗(yàn)組和對照組的隨機(jī)分配，從而在統(tǒng)計分析時消除個體差異對試驗(yàn)結(jié)果可能導(dǎo)致的統(tǒng)計偏倚。RCT已經(jīng)成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的主要工具，并被視為循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine,EBM）的“金標(biāo)準(zhǔn)”?？梢哉f，RCT的設(shè)計就是要讓個體在試驗(yàn)中成為無差別的 “質(zhì)點(diǎn)”；但這個特點(diǎn)對關(guān)注個體差異的精確醫(yī)學(xué)而言則顯然是一個缺點(diǎn)。此外，RCT在設(shè)計試驗(yàn)方案和招募受試者時基本上是依據(jù)個體的宏觀表型和臨床特征，不能滿足以分子分型為基礎(chǔ)的精確醫(yī)學(xué)臨床研究的需求。也就是說，需要打造一個適用于個體化研究和基于分子層面信息開展臨床實(shí)踐之框架（infrastructure）。

在精確醫(yī)學(xué)興起的過程中，臨床研究新模式的建立是一個重要的特征。早在2015年，研究者就已經(jīng)系統(tǒng)地討論了精確醫(yī)學(xué)相關(guān)的各種臨床研究模式，并介紹了基于分子生物標(biāo)志物和分子分型基礎(chǔ)的“傘型試驗(yàn)”（umbrella trial）和“籃型試驗(yàn)”（basket trial）^[7]。前者是一種類似于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說的“同病異治”模式，即針對單一疾病采用多種藥物治療并評估其效果，例如對某個類型的腫瘤，選擇具有不同分子標(biāo)志物（如不同的基因突變）的患者，然后系統(tǒng)地對不同的治療藥物進(jìn)行比較，如英國最大的一個“肺癌傘型試驗(yàn)”（national lung matrix trial,NLMT)，涉及到具有22個分子標(biāo)志物的19種非小細(xì)胞肺癌患者隊列和8種治療藥物^[8]。后者則是中醫(yī)所說的“異病同治”模式，即采用單一的分子標(biāo)志物把不同類型的疾病集中在一起，用來比較某一種治療方法或者藥物的效果，例如，在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，公布了關(guān)于原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）的抑制劑Larotrectinib的“籃型試驗(yàn)”——該試驗(yàn)以TRK基因融合突變作為分子標(biāo)志物（同時也是分子靶標(biāo)），共納入13種不同種類實(shí)體瘤的55名患者，然后用Larotrectinib對這些參試的患者進(jìn)行治療，在這些患者中僅有5人對該藥沒有很好的響應(yīng)，表明該藥可適用于所有含TRK基因融合突變的腫瘤患者。這個TRK抑制劑很快就在2018年被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)，成為首個依據(jù)“籃型試驗(yàn)”結(jié)果獲批的創(chuàng)新藥物。

FDA進(jìn)一步提出了一種更為完整的新型臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，稱為“主方案”（master protocols）；這種主方案不僅包括了傘型試驗(yàn)和籃型試驗(yàn)，而且還有一種“平臺試驗(yàn)”（platform trial），即在同一個研究平臺上平行開展在多個不同分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的單臂藥物試驗(yàn)，以便通過連續(xù)和動態(tài)的方式評估和確定這些藥物何時進(jìn)入或退出試驗(yàn)平臺^[9]。美國國立腫瘤研究所（National Cancer Institute,NCI）正在開展的“基于分子分析的治療選擇試驗(yàn)” （molecular analysis for therapy choice trial，MATCH trial)可能是當(dāng)前規(guī)模最大的一項(xiàng)“主方案”；該方案從6 000名腫瘤患者中選出了1 000名分別進(jìn)入到30項(xiàng)治療單臂試驗(yàn)中；參與這些試驗(yàn)的患者涉及到幾乎所有腫瘤類型^[10]。

為了進(jìn)一步促進(jìn)精確醫(yī)學(xué)的研究，2020年，美國研究者在“主方案”基礎(chǔ)上又發(fā)展出了一種新的臨床研究模式——“主觀察試驗(yàn)”（master observational trial，MOT）^[10]，其特點(diǎn)是將“主方案”的研究與日常臨床診斷和治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)緊密整合起來?！癕OT將提供這樣一種臨床研究途徑，能夠迅速地推進(jìn)分子醫(yī)學(xué)，能夠解答傳統(tǒng)臨床研究通常難以回答的問題，能夠無縫地整合臨床診斷試驗(yàn)與臨床治療試驗(yàn)。最終打造一個在精確醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更為廣泛的數(shù)據(jù)收集生態(tài)系統(tǒng)?！?/span>^[10]

還有一種更能體現(xiàn)精確醫(yī)學(xué)主旨的臨床研究模式——“N=1”臨床研究模式，即整個臨床試驗(yàn)中只有一個研究對象。例如，研究者對單一患者進(jìn)行不同的干預(yù)，如重復(fù)地給予兩種不同的藥物，其中一種是試驗(yàn)用藥，另一種則是對照藥物^[11]。隨著生物學(xué)研究技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者可以將一個患者的腫瘤樣本拿到實(shí)驗(yàn)室迅速地進(jìn)行各種生物學(xué)分析，尋找能夠抑制患者腫瘤的藥物，如把腫瘤組織細(xì)胞種植到免疫缺陷小鼠形成“人源腫瘤異種移植模型”（patient-derived tumor xenograft，PDX）^[12]，或者把腫瘤組織細(xì)胞在體外培養(yǎng)成 “腫瘤類器官”（tumor organoids）^[13]，然后利用這些PDX或者類器官進(jìn)行特定個體的各種藥物敏感性試驗(yàn)^[12-13]。

可以看到，傘型試驗(yàn)和籃型試驗(yàn)以及其他類型的臨床研究新模式，都是建立在疾病分子分型的基礎(chǔ)上，都需要采用分子生物標(biāo)志物對試驗(yàn)設(shè)計、受試者招募以及試驗(yàn)進(jìn)程和結(jié)果評估進(jìn)行指導(dǎo)。顯然，這些臨床研究新模式的提出離不開精確醫(yī)學(xué)建立的疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)。換句話說，基于分子信息的疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)是臨床研究新模式的理論基礎(chǔ)，而臨床研究新模式則是疾病分類新標(biāo)準(zhǔn)的推廣應(yīng)用。

不同于依靠“經(jīng)驗(yàn)”的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主流的EBM將臨床診治活動建立在更為科學(xué)的“證據(jù)”之上。換句話說，獲取用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的“證據(jù)”是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的主要目標(biāo)。獲取臨床證據(jù)的研究主要有兩大類，一類是干預(yù)性研究，以RCT為代表；另一類則是觀察性研究，如隊列研究和病例對照研究。不同類型的臨床研究獲得的證據(jù)之質(zhì)量是不一樣的，通常認(rèn)為基于RCT獲得的是高質(zhì)量證據(jù)，而觀察性研究獲得的是低質(zhì)量證據(jù)。目前，國際醫(yī)學(xué)界廣泛采用推薦、評估、發(fā)展和評價分級工作組（grade of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統(tǒng)將研究證據(jù)分為四個等級，并根據(jù)研究的特征，對其證據(jù)等級進(jìn)行調(diào)整。例如，基于RCT的證據(jù)默認(rèn)為1級，但如果具體的RCT中存在會導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降低的因素，則降為中等質(zhì)量證據(jù)；反之，如果觀察性研究中存在增加證據(jù)質(zhì)量的因素，則可升為高質(zhì)量證據(jù)。

為什么人們認(rèn)為從RCT中獲取的“證據(jù)”是高質(zhì)量的？這不僅因?yàn)镽CT有嚴(yán)格的試驗(yàn)條件控制，而且在于這類研究具有嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)要求。從最初試驗(yàn)方案的設(shè)計到最后試驗(yàn)結(jié)果的分析，統(tǒng)計學(xué)貫穿于整個試驗(yàn)過程。可以說，RCT的根本目的是要讓其試驗(yàn)結(jié)果能夠進(jìn)行明確的統(tǒng)計學(xué)意義判定，其基本判斷標(biāo)準(zhǔn)是統(tǒng)計學(xué)P值，P<0.05或者P<0.01表示結(jié)果有統(tǒng)計顯著性差異。因此，RCT等經(jīng)典臨床試驗(yàn)基本上是一個“yes-or-no”的二分法世界，按照P值把試驗(yàn)結(jié)果分成“統(tǒng)計顯著的”——Yes，“統(tǒng)計不顯著的”——No。

這種以統(tǒng)計學(xué)P值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)的觀點(diǎn)近年來受到了質(zhì)疑。美國統(tǒng)計協(xié)會曾于2019年3月在《美國統(tǒng)計學(xué)家》雜志發(fā)行了主題為“21世紀(jì)的統(tǒng)計推斷：一個超越了P<0.05的世界”的?？?/span>^[14]。與此同時，一封由50多個國家800多名研究者簽名的公開信也明確建議停止用統(tǒng)計學(xué)P值作為終極判斷標(biāo)準(zhǔn)^[15]。這封公開信指出，這并非要禁止使用統(tǒng)計學(xué)意義，而是要“停止采用基于P值的傳統(tǒng)二分法來決定一項(xiàng)結(jié)果是否定的還是肯定的科學(xué)假設(shè)”^[15]?！蹲匀弧冯s志編輯部針對這封公開信專門發(fā)表了一個社論，特別強(qiáng)調(diào)：“在統(tǒng)計學(xué)意義之外進(jìn)行判斷可能會讓科學(xué)變得困難，但是，這也許能夠幫助避免假陽性，避免過分夸大的斷言，避免對試驗(yàn)效果的忽視。”^[16]

最近在美國藥物研究領(lǐng)域發(fā)生的一個事件可以說是對這種新觀點(diǎn)的有力支持。2021年6月7日， FDA正式批準(zhǔn)了一款由百?。˙iogen）公司開發(fā)的治療阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,AD）的抗體藥物aducanumab。FDA因批準(zhǔn)此藥而受到了該領(lǐng)域?qū)＜业膹?qiáng)烈批評，參與評審此藥的FDA專家咨詢委員會的成員相繼辭職。哈佛大學(xué)Kesselheim教授在辭職信中說：“這可能是美國歷史上最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定?！?/span>^[17]專家抗議的主要理由是，該新藥在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中療效統(tǒng)計上不顯著；組成FDA專家委員會的11位成員在2020年11月開會討論了該新藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果，認(rèn)為支持該藥有效的證據(jù)不充分，全體投票不同意批準(zhǔn)該藥。但是，在FDA工作的定量藥理學(xué)專家王亞寧則對這個批準(zhǔn)決定給予了充分的肯定：“FDA沒有選擇讓企業(yè)再做一個大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的輕松決策，而是對已有數(shù)據(jù)抽絲剝繭，以最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄈ轿环治?，突破傳統(tǒng)的只看統(tǒng)計P值的固有思維?！?/span>^[17]王亞寧認(rèn)為：“這個經(jīng)典案例對定量藥理學(xué)在新藥研發(fā)和審評中的作用將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/span>^[17]

告別統(tǒng)計學(xué)顯著性不僅是對臨床研究證據(jù)簡單二分法判斷標(biāo)準(zhǔn)的修正措施，而且是為精確醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)個體化研究提供重要的理論“武器”。對于精確醫(yī)學(xué)提出的那些臨床研究新模式，如傘型試驗(yàn)和籃型試驗(yàn)，既沒有像RCT中那種隨機(jī)對照組，也難于簡單地用統(tǒng)計顯著性去判斷試驗(yàn)成果的有效性。而對于“N=1”的臨床研究模式，其試驗(yàn)結(jié)論往往基于同一個體在不同時間或不同條件之間的結(jié)果比較，就更不可能滿足RCT那樣的統(tǒng)計學(xué)要求。

在精確醫(yī)學(xué)的推進(jìn)過程中，最重要的一個新生事物是“真實(shí)世界證據(jù)”（real world evidence,RWE）的提出。美國國會在2016年12月通過的《21世紀(jì)治療法案》（21st Century Cures Act）中明確提出，RWE“從RCT以外的其他來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”，并要求FDA在其基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條利用RWE的修正條款，以加快藥品和醫(yī)療器械的審批^[18]。FDA隨后陸續(xù)頒布了《真實(shí)世界證據(jù)計劃框架》和《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》等多部法規(guī)。中國近年來也逐漸重視RWE，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年1月發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》辦法；其下屬的藥品審評中心也在2021年4月發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》。

RWE最主要的特點(diǎn)是，它源自日常真實(shí)環(huán)境下產(chǎn)生的真實(shí)數(shù)據(jù)，如患者電子病歷或醫(yī)保支付數(shù)據(jù)等，從而保證了收集到的證據(jù)能夠反映出日常醫(yī)療實(shí)踐場景的真實(shí)情況。正如FDA官員所說：“在這種情況下，真實(shí)世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認(rèn)藥效和價值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因?yàn)檫@類藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下獲得必要的批準(zhǔn)?！?/span>^[19]基于這樣的認(rèn)識，F(xiàn)DA在《真實(shí)世界證據(jù)計劃框架》中提出了一種整合了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)和RWE的研究模式——單臂臨床試驗(yàn)，即只建立一個試驗(yàn)組，不設(shè)立對照組，而以匹配的RWE作為合成對照臂（synthetic control arm）。這種單臂臨床試驗(yàn)現(xiàn)在已經(jīng)用于新藥臨床試驗(yàn)，并有多個基于該種試驗(yàn)的新藥獲得了FDA的批準(zhǔn)，如2017年批準(zhǔn)的治療嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的新藥“Brineura”，就是來自采用RWE作為“歷史對照”的單臂臨床試驗(yàn)。2020年7月，F(xiàn)DA基于RWE合成對照臂的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果首次批準(zhǔn)了一種治療癌癥的二線藥物——CD19靶向單克隆抗體（Monjuvi）與來那度胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。此外，RWE也能單獨(dú)用于藥物臨床研究，如FDA在2019年批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑“Ibrance”可用于新的適應(yīng)證“男性乳腺癌”就是基于對腫瘤數(shù)據(jù)庫和保險數(shù)據(jù)庫等多種真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析得到的RWE。中國藥監(jiān)局在《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中，給出了臨床研究進(jìn)入“關(guān)鍵研究階段”時的3種臨床試驗(yàn)設(shè)計：（1）RCT；（2）單臂臨床試驗(yàn)；（3）真實(shí)世界研究。顯然，RWE在后兩類臨床試驗(yàn)中都發(fā)揮著重要的作用。

以循證醫(yī)學(xué)為核心的現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)被認(rèn)為是“不精確的醫(yī)學(xué)”^[20]；其根本原因在于它建立在還原論的基礎(chǔ)之上，它所采用的RCT等經(jīng)典臨床研究是要把每個參與者“還原”為消除了個體差異的“質(zhì)點(diǎn)”，然后利用統(tǒng)計學(xué)顯著性分析去獲取特定的試驗(yàn)證據(jù)，進(jìn)而用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。從這個意義上說，基于RCT證據(jù)的EBM是看“病”而不是看“人”，即患者僅僅是一個“病例”，而不是一個“病人”。反之，精確醫(yī)學(xué)從臨床研究到臨床實(shí)踐，始終把“人”作為首要目標(biāo)。正如2021年7月中國藥監(jiān)局藥品審評中心在《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中提出的研發(fā)理念：以臨床價值為導(dǎo)向，以患者為核心。人與人之間的個體差異不再是被刻意消除的“噪音”，而是必須找出來指導(dǎo)精確醫(yī)學(xué)的“證據(jù)”。

參考文獻(xiàn)