自閉癥譜系障礙（ASD，Autism Spectrum Disorder ），是根據(jù)典型自閉癥的核心癥狀進(jìn)行擴(kuò)展的廣義上的自閉癥，包括典型自閉癥和不典型自閉癥，以及自閉癥邊緣、自閉癥疑似、自閉癥傾向、發(fā)育遲緩等癥狀。自閉癥，又稱孤獨(dú)癥，是一種較為嚴(yán)重的廣泛性發(fā)展障礙疾病。典型自閉癥，其核心癥狀是“三聯(lián)癥”，主要體現(xiàn)為在社會(huì)性和交流能力、語(yǔ)言能力、儀式化的刻板行為三個(gè)方面同時(shí)都具有本質(zhì)的缺損。該病男女發(fā)病率差異顯著，在我國(guó)男女患病率比例為6—9：1。
自閉癥的病因仍是世界醫(yī)學(xué)的未解難題，可以排除的是自閉癥與后天家庭教養(yǎng)有關(guān)。
多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ASD與遺傳和環(huán)境相互作用有關(guān)，但具體分子機(jī)制尚不能明確。除了遺傳風(fēng)險(xiǎn)，正常發(fā)育(TD)和自閉癥譜系障礙個(gè)體之間的腸道微生物群也不同，近年來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)健康兒童與孤獨(dú)癥兒童的腸道菌群存在顯著差異，多種孤獨(dú)癥動(dòng)物模型表明腸道菌群通過(guò)“腸腦軸”對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育和行為產(chǎn)生影響，提示靶向腸道菌群可改善孤獨(dú)癥樣行為。
關(guān)于腸道菌群的與ASD的研究，早在2019年5月，研究者將患有ASD或TD對(duì)照的人類捐贈(zèng)者的腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)ASD菌群定植足以誘導(dǎo)標(biāo)志性的自閉癥行為，同時(shí)ASD菌群定植小鼠大腦中ASD相關(guān)基因的可變剪接也發(fā)生異常，表明腸道菌群改變是很重要的發(fā)病因素。
進(jìn)一步探究顯示，ASD和對(duì)照組的微生物群在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生不同的代謝組譜，Lachnospiraceae、Bacteroides和Parabacteroides在TD和ASD微生物群落中差異明顯，用候選微生物代謝物治療ASD小鼠模型可以改善行為異常和調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)興奮性，表明特定微生物及其代謝產(chǎn)物是引發(fā)行為學(xué)異常的關(guān)鍵要素。這項(xiàng)研究發(fā)表在Cell期刊（Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice），為腸道菌群通過(guò)具有神經(jīng)活性的代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)控小鼠的行為的結(jié)論提供有力證據(jù)。
傳統(tǒng)上，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的核心癥狀被認(rèn)為是由影響大腦發(fā)育和功能的遺傳變異引起的。然而，腸道微生物群作為另一個(gè)重要的變異來(lái)源也會(huì)影響特定行為。因此，揭示宿主遺傳變異、微生物群及其相互作用對(duì)復(fù)雜行為的貢獻(xiàn)是至關(guān)重要的。
在孤獨(dú)癥風(fēng)險(xiǎn)基因Cntnap2基因敲除模型中，研究者發(fā)現(xiàn)不同的不良適應(yīng)行為是由微生物組和宿主基因相互依賴地調(diào)節(jié)的。Cntnap2-/-小鼠的過(guò)度活躍表型是由宿主遺傳引起的，而社會(huì)行為表型是由腸道菌群介導(dǎo)的。有趣的是，通過(guò)上調(diào)四氫蝶呤合成途徑的代謝物這種特定的微生物干預(yù)，選擇性地挽救了Cntnap2-/-小鼠的社交行為缺陷。此項(xiàng)研究2021年4月發(fā)表于Cell期刊（Dissecting the contribution of host genetics and themicrobiome in complex behaviors），表明行為異?？赡苡胁煌钠鹪?宿主遺傳和微生物)，從新的視角揭示神經(jīng)系統(tǒng)行為改變的發(fā)生機(jī)制，改變研究者們對(duì)神經(jīng)紊亂的看法和治療方法。
然而，近日同樣發(fā)表在Cell上的另一篇文章卻提出不同觀點(diǎn)，研究者對(duì)來(lái)自澳大利亞自閉癥生物庫(kù)和昆士蘭雙胞胎青少年大腦項(xiàng)目的參與者（2-17歲）進(jìn)行了一項(xiàng)大型自閉癥糞便宏基因組研究(n = 247)，其中ASD患兒99例、未患病同胞（SIB）51例、無(wú)血緣關(guān)系的對(duì)照兒童（UNR）97例。
研究竟然發(fā)現(xiàn)ASD和腸道微生物之間的直接聯(lián)系微不足道。相反，數(shù)據(jù)支持另外一個(gè)模型，即ASD相關(guān)的限制性興趣與飲食多樣性較低相關(guān)，ASD相關(guān)的行為和偏好導(dǎo)致飲食多樣性減少，重復(fù)、刻板和興趣狹窄可能是飲食多樣性減少的基礎(chǔ)。進(jìn)而降低微生物多樣性和松散糞便一致性，從而介導(dǎo)ASD與腸道菌群的關(guān)系。與菌群多樣性相比，飲食多樣性和所有心理評(píng)分指標(biāo)具有更顯著的相關(guān)性。
研究者沒(méi)有檢測(cè)出已有報(bào)道的普氏菌屬、厚壁菌門、梭菌群和雙歧桿菌屬等與ASD的關(guān)聯(lián)，僅僅發(fā)現(xiàn) Romboutsia timonensis 在常規(guī)檢測(cè)閾值（> 0.7）顯示出ASD組的豐度顯著降低。作者認(rèn)為可能與采樣偏差、測(cè)序技術(shù)和分析方式不同有關(guān)。進(jìn)一步作者鑒定了R. timonensis 中與ASD相關(guān)的特定基因和通路，發(fā)現(xiàn)，功能涉及氨基酸代謝（L-谷氨酰胺，L-賴氨酸，L-甲硫氨酸和L-蘇氨酸），嘌呤和嘧啶代謝，碳水化合物代謝，以及細(xì)菌孢子萌發(fā)和dsDNA分解的6個(gè)基因存在顯著差異。
研究者認(rèn)為與ASD診斷相比，他們的數(shù)據(jù)集能夠很好地檢測(cè)出與年齡、飲食攝入量和糞便一致性等特征相關(guān)的微生物組?？偟膩?lái)說(shuō)ASD的微生物組差異可能反映了與診斷相關(guān)的飲食偏好，強(qiáng)調(diào)對(duì)微生物群在ASD中起驅(qū)動(dòng)作用的說(shuō)法提出了警告。
簡(jiǎn)單的理解，之前的研究認(rèn)為腸道菌群異常是原因，ASD是結(jié)果，而這篇文章則認(rèn)為ASD是原因，腸道菌群異常是結(jié)果。先不談?wù)摗半u生蛋，蛋生雞”的爭(zhēng)論，我們來(lái)扒一扒這項(xiàng)研究是否存在漏洞。
首先，這項(xiàng)研究收集了2~17歲的ASD患兒糞便樣本，平均年齡8.7歲，患者年齡大多已越過(guò)了神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期（三歲以前是人類大腦發(fā)育的重要階段）。而已有文獻(xiàn)表明ASD主要與神經(jīng)發(fā)育早期有關(guān)（Maternal microbiota in pregnancy and early life. Science）。所以這些樣本能否反應(yīng)ASD與腸道菌群的真正關(guān)聯(lián)有待明確。
其次，此項(xiàng)研究患兒的癥狀普遍較輕，不能代表典型的孤獨(dú)癥群體。另外數(shù)據(jù)分析SIB組被排除，僅僅研究ASD/UNR組，但UNR_QTAB與其他樣本組存在較大年齡差異。而SIB組與ASD組有更相似的基因型背景，更適合做配對(duì)差異檢測(cè)和菌群對(duì)ASD的診斷力研究。因此無(wú)法冒然否認(rèn)菌群的驅(qū)動(dòng)作用。
另外，數(shù)據(jù)分析方法不完善。在物種注釋和菌群篩選時(shí)過(guò)濾了大量的罕見(jiàn)菌，菌群信息不完整，后續(xù)的功能分析和關(guān)聯(lián)研究的可靠性欠佳。作者不是將外在影響因素匹配，使用巢式病例對(duì)照等手段進(jìn)行研究，而將外在因素納入模型中作為協(xié)變量，分析ASD診斷與菌群多樣性使用關(guān)聯(lián)分析也不常見(jiàn)，這樣的結(jié)論是存在風(fēng)險(xiǎn)的。
學(xué)術(shù)之爭(zhēng)非常正常，基于有限或不完美數(shù)據(jù)的結(jié)論只能在一定范圍之內(nèi)提示其合理性，尤其是前期研究工作已經(jīng)揭示腸道菌群異常的誘發(fā)作用，在沒(méi)有充分的扎實(shí)的數(shù)據(jù)分析前提下夸大結(jié)論，否認(rèn)已有結(jié)論有失科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性。當(dāng)然，我們期待有更多研究者參與到相關(guān)研究中，終有一日真理自明。
參考文獻(xiàn)
1. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell. 2019;177(6):1600-1618.e17.
2. Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors. Cell. 2021;184(7):1740-1756.e16.
3.Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations.Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17.
撰文 | Ann
編輯 | 小耳朵
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