▎藥明康德內容團隊編輯
癌細胞究竟為什么有著如此強大的侵襲性？當你體驗一下癌細胞的日常，或許就能有所體會。假設你是一枚癌細胞，周圍也有很多的癌細胞鄰居。一開始環(huán)境確實優(yōu)渥，大家享受著源源不斷的食物。由于這種飯來張口的日子過得太好，部落發(fā)展的速度那叫一個快，不僅新生人口多，壽命還特別長。慢慢地，癌細胞部落逐漸比周圍的正常部落大了太多，社區(qū)開始擁擠得不像話，每天還得搶著吃飯，周圍有些不滿的鄰居開始慫恿你一起搬家。
你下定決心要跑路了，但是前路漫漫，你也不知道要漂泊多久，口糧補給可得做好，要是跑到一半累了可能丟了小命。你看了看自己的發(fā)動機，決定給它來個翻新升級，更新?lián)Q代之后，發(fā)動機效率和功能提升了數(shù)倍，這下萬事俱備，可以即刻脫離原有基地了。這就是《自然》最新研究發(fā)現(xiàn)的癌細胞轉移會發(fā)生的場景，而描述中對應的發(fā)動機就是細胞中一個個線粒體。德國癌癥研究中心的科學家發(fā)現(xiàn)，當癌細胞計劃侵襲擴散時，它們線粒體的RNA會被修飾，從而幫助它們完成轉移任務。癌細胞之所以這么做，還是因為兩個字：“能量”。癌細胞轉移其實是一個非常耗能的過程，它們非常依賴線粒體來實現(xiàn)能量供給。而線粒體不僅可以產(chǎn)能，它還有著自己特有的遺傳物質，這些基因可以用于生成能量生產(chǎn)時呼吸鏈所需的蛋白。當然，這一過程仍然遵循著中心法則，轉運RNA（tRNA）需要根據(jù)密碼子來運送對應的氨基酸，最后合成一條完整的肽鏈，最后變成呼吸鏈中可用的蛋白。研究團隊就發(fā)現(xiàn)癌細胞線粒體的tRNA上多了一點點修飾，5-甲基胞嘧啶（m5C），這是胞嘧啶甲基化的形式，原本也是基因調控的一種手段。▲檢測線粒體tRNA中的m5C和5-醛基胞嘧啶（f5C）（圖片來源：參考資料[3]）而出現(xiàn)在線粒體中時，會讓基因表達水平發(fā)生改變，它們呼吸鏈上的組分因此也大大增加，進一步提升了這條產(chǎn)能流水線的功率，更多ATP的出現(xiàn)也讓癌細胞活力滿滿。這種修飾是癌細胞發(fā)生轉移所需的重要條件，擁有更多的ATP會促進癌細胞從腫瘤團塊上分離，成為游離的癌細胞。如果癌細胞缺乏m5C，那么它們只能退而求其次選擇糖酵解作為產(chǎn)能途徑，這種供能水平遠遠不足以支撐癌細胞發(fā)生轉移。在研究者后續(xù)的分析中，他們也確定了可能造成m5C大量發(fā)生的罪魁禍首，甲基轉移酶NSUN3。當作者設法關閉NSUN3的表達，線粒體tRNA的m5C修飾也減少了，與此同時，癌細胞的侵襲性也顯著降低。
值得關注的是，這一現(xiàn)象在真實世界中同樣存在，根據(jù)研究者對頭頸癌患者的數(shù)據(jù)分析，細胞層面NSUN3和m5C水平升高可以作為淋巴結轉移的預測標志，并且這些患者的進展和預后也可能會更差。當然，有了這一發(fā)現(xiàn)意味著我們可能又多了一條抵御癌細胞的方法。根據(jù)研究者介紹，目前已經(jīng)有一些藥物能夠抑制線粒體蛋白合成，而對其他蛋白沒有什么影響。這些藥物很可能可以模擬關閉NSUN3的功能。而氯霉素或強力霉素也被發(fā)現(xiàn)可以減少癌細胞的侵襲性擴散過程?！?/span>抑制NSUN3是減緩癌轉移的潛力方向，當然我們要盡量減少線粒體蛋白合成受阻的副作用，”研究的主要作者Michaela Frye博士表示。雙喜臨門，最新一期《自然》中另一篇報道也提到了阻止癌細胞轉移的可能機制，英國癌癥研究所的科學家發(fā)現(xiàn)一種名為GREM1的蛋白能夠保證胰腺癌細胞維持在較為穩(wěn)定的類型。一旦某些基因影響發(fā)生，GREM1表達受損后，癌細胞會迅速轉變形狀，獲得全新特性，變成更具侵襲性的癌細胞類型。這樣的轉變足夠讓癌細胞遷徙到身體的其他部位。該項研究同樣提出提升GREM1水平可以成為一種逆轉癌癥侵襲性轉變的方法，可以讓癌癥危險性下降。這些發(fā)現(xiàn)再一次為我們迎來全新的抗腫瘤療法帶來了曙光，也希望它們能早日走上臨床，真正造福癌癥患者。參考資料：
[1] RNA modifications in mitochondria promote invasive spread of cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/957286
[2] Scientists discover mechanism controlling spread of pancreatic cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/957291
[3] Sylvain Delaunay et al, Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature 2022, https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5
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