北京協(xié)和醫(yī)院 邢小平
現(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。長(zhǎng)期從事內(nèi)分泌常見病多發(fā)病即糖尿病、甲狀腺病及內(nèi)分泌疑難雜癥，尤其是代謝性骨病的臨床診治工作。
骨質(zhì)疏松和糖尿病是老年人中常見的兩種內(nèi)分泌代謝性疾病，隨著我國(guó)人口的老齡化，這兩種疾病的發(fā)病率不斷增高。疾病預(yù)防是疾病管理中的一個(gè)重要組成部分。通過(guò)預(yù)防降低骨質(zhì)疏松和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，將顯著改善老年患者的生活質(zhì)量。
20世紀(jì)30年代，丹麥生物化學(xué)家達(dá)姆（Henrik Dam）發(fā)現(xiàn)一種可以影響凝血酶原合成和凝血過(guò)程的活性物質(zhì)，該物質(zhì)被命名為維生素K。維生素K族化合物屬于脂溶性維生素，天然存在的維生素K根據(jù)其側(cè)鏈不同分為維生素K1和維生素K2（MK-n）兩種。其中，具有高活性及藥用價(jià)值的是維生素K2（MK-4）。維生素K1在綠色植物與動(dòng)物肝臟中含量豐富，維生素K2主要來(lái)自奶酪。
除具有經(jīng)典的促凝血作用外，維生素K2在骨代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)也有重要作用。維生素K2促進(jìn)骨形成主要通過(guò)兩個(gè)途徑：一是將骨鈣素中的谷氨酸殘基羧化成γ-羧化谷氨酸殘基，跟羥基磷灰石結(jié)合，促進(jìn)骨礦化；二是參與異生素受體（SXR）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白TSK、MATN2，增加骨膠原聚集。維生素K2四烯甲萘醌（固力康）在亞洲多個(gè)國(guó)家和地區(qū)16年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)證明其能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。在日本骨質(zhì)疏松癥防治指南中，維生素K2被列為改善骨密度、降低椎體骨折和非椎體骨折的B級(jí)推薦藥物。
近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)糖尿病患者骨質(zhì)疏松及骨折的危險(xiǎn)增高，維生素K在預(yù)防糖尿病以及糖尿病性骨病方面也積累了一些證據(jù)。本文將通過(guò)一些基礎(chǔ)及臨床研究證據(jù)，使讀者更加深入全面地了解維生素K對(duì)糖尿病及糖尿病所致骨質(zhì)疏松及骨折的預(yù)防作用。
維生素K對(duì)糖尿病的預(yù)防作用
機(jī)制探討
維生素K對(duì)糖尿病預(yù)防作用的發(fā)現(xiàn)源于糖尿病的病因?qū)W研究。
在2012年歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)上，荷蘭布倫斯（Joline Beulens）教授發(fā)表了題為“維生素K：2型糖尿病的重要病因”的演講。Beulens教授在報(bào)告中指出，維生素K是一種輔助因子，在以維生素K為輔助因子的羧化酶作用下，谷氨酸殘基可被羧化成γ羧基谷氨酸，故能激活多種維生素K依賴性蛋白，如骨骼中的骨鈣素。維生素K可使骨鈣素羥化，使其具有活性，參與骨代謝，促進(jìn)骨形成。
基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，維生素K通過(guò)使骨鈣素羧化，還可促進(jìn)胰島素分泌，調(diào)控胰島素信號(hào)及β細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)，改善胰島素敏感性與糖代謝，使2型糖尿病得以緩解，這為維生素K用于防治糖尿病提供了重要的理論基礎(chǔ)。
橫斷面的社區(qū)研究得出了與基礎(chǔ)研究一致的結(jié)果，證實(shí)總的和游離的骨鈣素水平均與胰島素敏感性及2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
上述研究結(jié)果均提示，攝入維生素K可能會(huì)降低2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
研究證據(jù)
維生素K攝入改善胰島素敏感性 維生素K對(duì)血糖自穩(wěn)調(diào)節(jié)具有有益作用。美國(guó)學(xué)者一項(xiàng)研究評(píng)估了維生素K1攝入量與胰島素敏感性及血糖狀態(tài)之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，校正年齡、性別、腰圍、生活方式及飲食量等因素后，維生素K1攝入量越高，胰島素敏感性越高，受試者的血糖狀態(tài)越好。與維生素K1攝入量在最低五分位間距組相比，最高五分位間距組受試者的餐后2 h胰島素水平顯著降低、餐后2 h血糖較低，提示維生素K1可能對(duì)血糖自穩(wěn)調(diào)節(jié)具有潛在益處。
近期發(fā)布的兩項(xiàng)研究也探討了飲食維生素K攝入與胰島素敏感性的關(guān)系。一項(xiàng)納入2719名受試者的觀察性研究顯示，維生素K1攝入量與胰島素敏感性及血糖控制相關(guān)。隨后的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，男性服用維生素K1 500 μg/d， 3年后胰島素敏感性明顯改善。
補(bǔ)充維生素K延緩胰島素抵抗進(jìn)展 維生素K對(duì)胰島素抵抗（IR）有潛在益處。2008年《糖尿病護(hù)理》（Diabetes Care）雜志發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲研究結(jié)果顯示，維生素K補(bǔ)充治療對(duì)于胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的影響存在性別差異。與男性對(duì)照組相比，男性干預(yù)組在進(jìn)行基線HOMA-IR、體質(zhì)指數(shù)和體重變化校正后，36個(gè)月時(shí)的HOMA-IR顯著降低（P=0.01）；而女性對(duì)照組和干預(yù)組在HOMA-IR或其他結(jié)果均無(wú)顯著差異。因此，研究者指出，老年男性通過(guò)飲食補(bǔ)充維生素K 36個(gè)月可能延緩IR進(jìn)展。
攝入維生素K降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 荷蘭學(xué)者一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了飲食中維生素K1及維生素K2攝入與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。對(duì)38094名受試者隨訪10.3年的結(jié)果顯示，維生素K1和維生素K2的攝入可能都與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，每增加10 mg維生素K2，2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低7%。西班牙學(xué)者一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)了維生素K對(duì)糖尿病的預(yù)防作用，飲食中增加維生素K攝入的受試者，在中位隨訪5.5年中，糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。
隨著發(fā)病率的不斷增高，糖尿病預(yù)防成為了一個(gè)重要課題。上述研究結(jié)果為維生素K對(duì)糖尿病的預(yù)防作用提供了證據(jù)，也為糖尿病的預(yù)防提供了一種新的策略。
維生素K對(duì)糖尿病骨質(zhì)疏松及骨折的預(yù)防作用
機(jī)制探討
糖尿病是骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)因素，其通過(guò)胰島素功能缺乏、晚期糖基化終末產(chǎn)物聚集增加以及微血管病變等多種機(jī)制影響骨重建，最終導(dǎo)致骨質(zhì)量和微結(jié)構(gòu)破壞。既往研究顯示，血糖控制不佳使骨轉(zhuǎn)化降低，從而導(dǎo)致骨脆性增加，但不影響骨礦密度。因此，糖尿病性骨病的發(fā)病機(jī)制似乎與骨質(zhì)量的關(guān)系更加密切。骨質(zhì)量是骨強(qiáng)度的一個(gè)指標(biāo)，膠原交聯(lián)是骨質(zhì)量的決定因素之一，包括生理交聯(lián)和非生理交聯(lián)，其中，生理交聯(lián)（酶性交聯(lián)）屬“好的交聯(lián)”，對(duì)骨強(qiáng)度的改善起促進(jìn)作用，且促進(jìn)鈣化。研究表明，維生素K2可促進(jìn)酶性交聯(lián)，抑制非生理交聯(lián)，這可能是其改善骨質(zhì)量、促進(jìn)骨礦化，最終提高骨強(qiáng)度的機(jī)制之一。
此外，骨鈣素在骨骼中含量很高，主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制異常羥磷灰石結(jié)晶的形成和生長(zhǎng)軟骨的礦化速率。在維生素K依賴性羧化酶的作用下，骨鈣素分子中谷氨酸轉(zhuǎn)化為γ-羧化谷氨酸，從而具有了鈣結(jié)合活性。若缺乏維生素K或有華法林存在，骨鈣素不能正常合成，則形成異常骨鈣素（ucOC，髖骨骨折的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子）。研究表明，維生素K不僅通過(guò)這種經(jīng)典途徑合成骨礦化相關(guān)蛋白，還通過(guò)成骨細(xì)胞內(nèi)的核受體SXR在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)骨形成相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)骨形成。
研究證據(jù)
維生素K2對(duì)高血糖及骨質(zhì)疏松的預(yù)防作用 日本學(xué)者一項(xiàng)研究選用27只12周齡的SD大鼠，將其隨機(jī)分為對(duì)照組、脲鏈佐菌素（STZ）和STZ+維生素K2組，以評(píng)估維生素K2對(duì)1型糖尿病大鼠松質(zhì)骨及皮質(zhì)骨的影響。
結(jié)果顯示，STZ能夠誘發(fā)高血糖并顯著減輕股骨重量，表現(xiàn)為松質(zhì)骨骨量減少而皮質(zhì)骨骨量無(wú)變化。維生素K2則能預(yù)防高血糖及股骨重量的減輕，可在不影響骨吸收相關(guān)指標(biāo)的前提下通過(guò)抑制成骨細(xì)胞/骨表面數(shù)量（N.Ob/BS）及成骨細(xì)胞表面（ObS）/BS的降低發(fā)揮預(yù)防松質(zhì)骨骨量減少的作用，但并不增加皮質(zhì)骨骨量。
該結(jié)果提示，維生素K2能有效預(yù)防STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠高血糖及松質(zhì)骨骨量減少的發(fā)生，為維生素K2治療骨質(zhì)疏松癥提供了新證據(jù)。
維生素K降低髖部骨折危險(xiǎn) 糖尿病患者最先出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的部位是髖部，最嚴(yán)重的后果是髖部骨折。研究表明，維生素K可預(yù)防骨質(zhì)疏松患者的髖部骨折。薩拉（Sarah）等對(duì)1998年以來(lái)部分試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，探討維生素K預(yù)防骨折的效果，結(jié)果顯示，對(duì)于髖骨、椎骨或非椎骨骨折，維生素K都有顯著的預(yù)防療效。另有學(xué)者的研究同樣顯示，應(yīng)用維生素K后，髖部骨折的危險(xiǎn)因子——ucOC水平顯著下降，骨骼強(qiáng)度改善，且骨折發(fā)生率顯著降低。
綜上所述，在糖尿病發(fā)病率日益增高的今天，應(yīng)用維生素K來(lái)預(yù)防糖尿病及糖尿病所致骨質(zhì)疏松和骨折，無(wú)疑具有重要意義。
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