原發(fā)性肝癌是全球第五大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第三位，其五年自然死亡率超過95％。全球每年有超過50萬人罹患肝癌，其中一半以上在中國。盡管針對肝癌的有效手段眾多，但肝切除手術(shù)仍然是治療肝癌的最主要的手段。由于患者起病隱匿，發(fā)現(xiàn)癥狀時絕大多數(shù)已到了晚期，僅僅不到20％的患者具備肝切除的指證。然而，即便這些患者實施了所謂的根治性切除，仍然有超過50％以上的患者出現(xiàn)術(shù)后的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，如何有效降低肝癌的總體術(shù)后復發(fā)率，如何對術(shù)后復發(fā)患者進行再度干預以延長其生存時間、提高其生活質(zhì)量，成為了廣大醫(yī)學工作者、尤其是肝膽外科醫(yī)生的迫切使命。
目前已知的影響肝癌術(shù)后復發(fā)的因素不外乎三個方面：來自患者的腫瘤方面的因素，來自外科手術(shù)方面的因素，以及來自術(shù)后預防復發(fā)的干預措施。以下我將從這三個方面來談如何降低肝癌術(shù)后的總體復發(fā)率的問題：
一、通過及早診斷、及早手術(shù)干預從而降低肝癌手術(shù)人群的總體術(shù)后復發(fā)率。
當前，肝切除的手術(shù)技術(shù)已較為成熟，很多大的肝膽外科中心報道肝切除手術(shù)死亡率在3-5％以內(nèi)，甚至有一些中心報道多年來未發(fā)生圍手術(shù)期死亡。然而，就肝癌切除手術(shù)而言，目前東西方在手術(shù)適應癥的選擇上仍存在差異。相比較，我們的手術(shù)適應癥范圍比國外制定的標準寬些。一些合并門靜脈癌栓、膽管癌栓、甚至遠處轉(zhuǎn)移的晚期患者，在大多數(shù)西方肝膽外科中心根本不考慮手術(shù)治療，但在我們看來，只要腫瘤本身具有可切除性，肝功能儲備尚可，仍然會積極考慮手術(shù)切除。我們有一組511例巴塞羅那(BCLC)晚期肝癌行肝切除手術(shù)的資料顯示，1年、3年和5年總生存率為69.9％、41.2％及30.5％，而1年、3年和5年無瘤生存率也達到了48.2、30.3％和24.0％，明顯優(yōu)于西方國家報道的采用索拉非尼治療或內(nèi)科綜合治療的BCLC晚期肝癌患者的生存情況。
腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、有無完整包膜、腫瘤病理分級、有無門靜脈癌栓、有無遠處轉(zhuǎn)移，這些早已被證實是影響肝癌切除術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素[9]。似乎從個體上考慮，每個患者實施手術(shù)時來自腫瘤本身的影響因素是無法調(diào)控的，從這個層面上說不能對肝癌術(shù)后復發(fā)率發(fā)生影響。然而，就肝癌整個人群來說，要降低肝癌術(shù)后的總體復發(fā)率，我們能做的是使更多患者能夠及早發(fā)現(xiàn)腫瘤，在肝癌的早、中期時便采取手術(shù)切除加以根治。為此，我們需要加強科普知識宣教，積極開展體檢和普查，重點監(jiān)測肝炎病毒攜帶人群，及時發(fā)現(xiàn)并明確診斷。當越來越多的早、中期肝癌得到手術(shù)切除，那么無疑會使得肝癌術(shù)后總體復發(fā)率大大降低，這將是具有戰(zhàn)略性意義的重大舉措。
我們應該看到，隨著我們社會的發(fā)展和經(jīng)濟的進步，人民群眾的健康意識不斷增強，單位組織體檢和自我體檢逐漸常態(tài)化，這也是促進肝癌整體療效不斷提升的良好舉措。然而，由于乙肝知識宣傳力度薄弱，很多老百姓對乙肝的傳播缺乏足夠了解，不了解“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲的發(fā)生發(fā)展過程，社會對乙肝病毒攜帶者的寬容程度還不夠，對乙肝的科普知識傳播也顯得不夠。有些乙肝病毒攜帶者明明知道自己感染了乙肝病毒，仍然不重視必要的例行體檢，直到進展到肝癌晚期，出現(xiàn)了腹痛腹脹的癥狀時才來就診。這些晚期肝癌患者即便勉強能夠?qū)嵤└吻谐g(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移尤為普遍。我們曾在2011年在《柳葉刀》雜志撰文，呼吁消除乙肝歧視，我們相信只要全社會都來關(guān)心乙肝病毒攜帶者這一特殊群體，使這些患者能夠積極地看待疾病本身，經(jīng)常性檢查以及采取必要的抗病毒治療，那么必然會對我國整個肝癌的治療成效產(chǎn)生間接而正面的影響。
二、提高外科醫(yī)生個人和總體手術(shù)水平是降低肝癌術(shù)后復發(fā)率的可努力的有效方式。
提高肝膽外科醫(yī)生的技術(shù)水平，可以降低肝癌患者的術(shù)后復發(fā)率，延長無瘤生存時間，這一點是毋庸置疑的。盡可能降低肝切除過程中的術(shù)中出血，避免圍手術(shù)期輸血，術(shù)中嚴格按照無瘤原則進行操作，盡少去直接接觸或按壓瘤體，保證肝切緣陰性或者更寬一些，這將有利于降低肝癌術(shù)后復發(fā)率。此外，我們還要做到術(shù)前全面了解患者的全身和腫瘤情況，擴大開腹切除的成功率；術(shù)后嚴密觀察病情變化，降低或避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。而已有文獻報道，未發(fā)生并發(fā)癥的患者肝癌復發(fā)率較發(fā)生并發(fā)癥的患者要低。
目前而言，盡管在地、市一級醫(yī)院已經(jīng)能開展肝癌切除手術(shù)，但在那里大多數(shù)的肝膽外科或普外科醫(yī)生只能做一些腫瘤生長位置相對較淺、瘤體較小、肝硬化程度較輕的肝癌切除，而對于中肝葉腫瘤切除、尾狀葉腫瘤切除、巨大肝癌切除、合并門靜脈癌栓或膽管癌栓等需要相應處理的復雜肝癌手術(shù)，往往還不具備完整切除的能力。當然，外科醫(yī)生的技術(shù)水平是需要通過實踐加以精進，他們完全可以選擇去國內(nèi)一些大的肝膽外科中心進修，通過不斷學習加以提高。在當前的肝癌治療現(xiàn)狀下，我們依然主張，能手術(shù)切除的盡量選擇切除手術(shù)，如果不能切除的再考慮別的一些非根治性治療手段，如TACE、放射治療、分子靶向治療等。我們在國際上首次提出了針對國人的可切除肝癌的分期標準，并命名為“東方分期”(Eastern staging)，我們期望該標準可以對國內(nèi)肝膽外科醫(yī)生在肝癌適應癥選擇和預后評價方面提供一些參考和建議。
三、尋找有效的預防復發(fā)的治療手段或藥物，是降低肝癌術(shù)后復發(fā)率的根本解決途徑。
目前已有一些隨機對照試驗和薈萃分析表明術(shù)前TACE治療對預防肝癌切除術(shù)后復發(fā)無效，而對于術(shù)后TACE治療的預防作用，國外有研究表明似乎也不見得對術(shù)后肝癌復發(fā)有益。然而，我認為這個問題要區(qū)別看待，因為國內(nèi)外對肝癌切除手術(shù)的適應癥是不同的，而且在不同的研究中對于“肝癌根治性切除”的定義也有所差別。我們的手術(shù)病人中有很大一部分是合并了門靜脈癌栓或多發(fā)腫瘤的，我們能做到的是切除腫瘤病灶本身或清除所有的癌栓，或是為了最大程度保留剩余肝功能儲備而采用了多發(fā)腫瘤的局部聯(lián)合切除，對于這樣的術(shù)后病人，預防性TACE治療的意義可能在于對肝內(nèi)可能存在的微小腫瘤病灶發(fā)揮作用。因此對于這樣的存在多個高危復發(fā)因素的患者而言，非常有必要通過開展多中心的隨機對照研究加以證實預防性TACE對術(shù)后復發(fā)的影響。
我們中心已有研究表明，圍手術(shù)期及術(shù)后的抗病毒治療對于降低乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)后的無瘤生存率和總生存率有著重要作用。肝切除本身可能造成體內(nèi)乙肝病毒的再激活，會造成機體免疫功能的下降，從而對肝癌復發(fā)造成影響。此外，我們要注意到，其實所謂的“復發(fā)”是要分成兩種情況，一種是與肝癌細胞本身的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)，另一種其實是肝癌的再發(fā)。對于一個高病毒載量的乙肝相關(guān)性肝癌患者而言，抗病毒治療能夠降低體內(nèi)的HBV-DNA含量，顯然會對后一種情況下的腫瘤再發(fā)起到抑制作用，這也是可以理解的。抗病毒治療的例子就是對預防乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后復發(fā)的一個最好的例子。
目前明確能夠預防肝癌術(shù)后復發(fā)的藥物非常有限。胸腺肽可以提高機體免疫功能，可能會對預防術(shù)后復發(fā)起到一定作用，但仍然缺少嚴格的循證醫(yī)學的證據(jù)。其實在預防術(shù)后復發(fā)方面，我們還可以考慮適當輔以傳統(tǒng)的中醫(yī)藥，可能能夠達到意想不到的效果。但由于中醫(yī)本身講究辯證，中藥處方因人而異，且作用機理尚且較難通過現(xiàn)代醫(yī)學的模式加以闡明，所以很難開展一些高質(zhì)量的隨機對照研究，或是得出的研究結(jié)論難以讓眾人信服。無論如何，我國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥要想取得廣泛認可和全面弘揚，就必須走現(xiàn)代化的開發(fā)和科研之路，要用先進的醫(yī)學觀念加以證明。現(xiàn)在一些傳統(tǒng)處方配伍的中藥已開發(fā)為中成藥，并已在我院開展臨床的隨機對照試驗，我們期待這些傳統(tǒng)中醫(yī)中藥能夠在預防肝癌術(shù)后復發(fā)上發(fā)揮神奇的功效。
眾所周知，肝癌是一個需要多學科共同參與的“最為復雜”的疾病，肝臟外科、移植外科、消化內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、中醫(yī)科、介入治療科、放射治療科、微創(chuàng)治療科的醫(yī)生都可以對肝癌采取不同的針對性治療手段，即便同一專業(yè)的不同醫(yī)生，治療觀點有時候也會有不一致。一個肝癌患者前來醫(yī)院就醫(yī)，治療方案的制定和最終的療效，其實和他的首診就診的醫(yī)生是存在一定聯(lián)系的。在我的門診中曾經(jīng)碰到過一些這樣的患者，一開始發(fā)現(xiàn)時腫瘤不到5公分大，身體情況、肝功能狀況等各方面都很好，是肝切除的最佳指證。然而，他們就診的當?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生卻給他們推薦了介入治療或放射治療，而并不是手術(shù)切除，使得明明有望根治的這些患者失去了最佳的治愈機會，他們等到腫瘤長大了，或有了門靜脈癌栓或遠處轉(zhuǎn)移才又去他處尋求其他的治療方案，這讓我痛心不已。因此，我很早時就提出了肝癌的規(guī)范化治療理念，并在我們東方肝膽外科醫(yī)院中加以實施和傳承，暨希望能夠讓更多的肝癌患者得到合理的個體化綜合治療。
此外，我還想談的是有關(guān)“過度治療”的問題，這在肝癌術(shù)后復發(fā)的再治療中也是一種常見的不良現(xiàn)象。我認為，“和諧、平衡”的觀念在腫瘤的全面整體治療中應值得強調(diào)，我們需要考慮在針對腫瘤本身的治療過程中，是否會對正常機體帶來傷害和影響。若肝癌患者發(fā)生了術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移，這個時候應該考慮接受何種治療方案呢？是再切除，TACE，射頻消融，放療，分子靶向治療，還是中醫(yī)藥治療呢？還是其中的幾種方案聯(lián)合應用呢？這當然要根據(jù)每個病人的具體情況綜合加以考慮，但必須要警惕切莫治療過度，反而損傷了正常的肝臟功能或使機體受到致命性損傷，影響了患者的生存質(zhì)量。
總之，在肝癌的術(shù)后復發(fā)問題上，無論在基礎(chǔ)研究還是臨床研究中，我們還有很多的工作可以開展，有很多的研究可以深入。我相信，通過多學科的共同協(xié)作，中國學者一定能在肝癌的術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移研究中取得突破性成果，造福于我們的患者！
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