索拉非尼(Sorafenib、多吉美、Nexavar))是拜耳研發(fā)生產(chǎn)一種口服的多靶點(diǎn)抑制劑，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼可以通過RAF /MEK /ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長；同時(shí)通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。是首個(gè)國際批準(zhǔn)的用于治療肝癌的藥物且是一線治療的藥物。今天我們就來看看索拉非尼這10幾年來如何穩(wěn)居一線治療的地位，其單槍匹馬療效有限，如何提高一線治療療效？耐藥也是無可避免的事實(shí)，序貫治療方案也來了解一下。
最新版EASL指南、新英格蘭指南、NCCN指南、CSCO指南均推薦索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞患者。除此之外，美國肝病研究協(xié)會(huì)AASLD的HCC治療指南也是建議索拉非尼用于一線治療肝功能（Child-Pugh A）和BCLC-C期晚期腫瘤（巴塞羅那臨床肝癌[BCLC] C）肝癌患者。
在單臂II期研究中，對137例無法切除的HCC和潛在的肝?。–hild-Pugh A或B的患者進(jìn)行400 mg bid索拉非尼單藥一線治療療效評估。發(fā)現(xiàn)索拉非尼的不良反應(yīng)（AEs）是可控的，最常見的3/4 級(jí)的AEs是疲勞（9.5％），腹瀉（8.0％）和手足綜合征HFSR（5.1％）。此外，索拉非尼一線治療的最佳療效為部分反應(yīng)PR為2.2％，穩(wěn)定疾病SD為33.6％，基于此，開展了索拉非尼一線治療肝癌的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，SHARP 試驗(yàn)和ORIENTAL試驗(yàn)（Asia-Pacific試驗(yàn)，如下文所示AP）。
SHARP 試驗(yàn)在歐美進(jìn)行了多中心、III 期、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的歐美人群,而ORIENTAL試驗(yàn)在亞太地區(qū)即中國大陸、臺(tái)灣和韓國的23個(gè)中心開展，以乙型肝炎病毒感染的晚期HCC患者為研究對象。兩項(xiàng)研究都納入未接受過全身治療的晚期肝癌患者，并且其患者的ECOG PS為0-2且Child-Pugh A級(jí)肝功能。其中SHARP 試驗(yàn)納入 602 例患者，隨機(jī)分配，其中索拉非尼組和安慰劑組分別為 299 例和 303 例。而ORIENTAL試驗(yàn)，納入271例患者，226例患者按照2：1隨機(jī)分組為索拉非尼組（n=150）和安慰劑組（n=76）。，索拉非尼劑量為每日兩次，每次 400 mg。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
1 索拉非尼相對于安慰劑顯著延長了中位OS（SHARP：分別為10.7和7.9個(gè)月; P <0.001; AP：6.5 vs 4.2個(gè)月; P = 0.0014）
2.索拉非尼相對于安慰劑顯著延長了中位影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間TTRP時(shí)間，即確定疾病出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展的時(shí)間為TTRP（SHARP：5.5 vs 2.8個(gè)月，P <0.001; AP：2.8 vs 1.4個(gè)月，P = 0.0005），盡管在SHARP試驗(yàn)中，索拉非尼和安慰劑相比在中位TTRP時(shí)間上上沒有差異（4.1對4.9個(gè)月） ，分別）。在SHARP研究中，索拉非尼組的藥物相關(guān)毒性嚴(yán)重程度輕微或中等，可通過劑量調(diào)整進(jìn)行治療。
索拉非尼在真實(shí)世界中也開展了一些研究，其中最大的是GIDEON研究，這是一項(xiàng)前瞻性，非介入性研究，在39個(gè)國家開展，共納入2708例患者，其中Child-PughA患者（61%），Child-Pugh B（25％）和Child-Pugh C（3％）。
總體而言，結(jié)果與SHARP和AP的結(jié)果一致，Child-Pugh A患者的中位OS為13.6個(gè)月，Child-Pugh B亞組的OS降至5.2個(gè)月，對于Child-Pugh B7狀態(tài)，中位OS為6.2個(gè)月的患者Child-Pugh A和B亞組的安全性結(jié)果一致。Child-Pugh A患者的劑量減少率為40％，Child-PughB患者的劑量減少率為29％。
GIDEON研究的多項(xiàng)亞組分析顯示，在日本和亞太地區(qū)（分別為71.3％和60.3％）索拉非尼之前，經(jīng)動(dòng)脈血栓栓塞術(shù)（TACE）比其他地區(qū)（13.3-37.1％）更常見。先前TACE患者的OS為12.7個(gè)月，非先前TACE患者為9.2個(gè)月，伴隨TACE患者為21.6個(gè)月，非伴隨TACE患者為9.7個(gè)月，與先前或同時(shí)使用索拉非尼治療TACE無關(guān)。
在意大利（SOFIA），德國和奧地利（INSIGHT）進(jìn)行的其他較小的前瞻性研究，加入了現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)，證實(shí)了索拉非尼在HCC患者中的有效性和安全性。
在批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線治療10多年后，索拉非尼仍然是唯一獲得批準(zhǔn)的系統(tǒng)治療
1. 局部晚期和不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌——索拉菲尼vs釔-90內(nèi)放射治療（SIRT）
兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，歐洲的SARAH試驗(yàn)和亞太地區(qū)的SIRveNIB試驗(yàn)評估索拉非尼與Y-90治療晚期HCC患者與索拉非尼相比未顯示OS的改善。
其中SARAH試驗(yàn)共納入467例患者，SIRT組隨訪27.9個(gè)月，索拉菲尼組隨訪28.1個(gè)月。SIRT組的總生存期為8.0個(gè)月，索拉菲尼組為9.9個(gè)月(HR，1.15，95%，CI，0.94-1.41)。
SIRveNIB試驗(yàn)共計(jì)360例患者，按照1:1比例隨機(jī)分配到RE組（n=182）和索拉菲尼治療組（n=178），中位生存時(shí)間在RE組和索拉菲尼組分別為8.8月和10.0月（HR為1.1，95%CI 0.9~1.4，P=0.36，圖1A）；兩組PFS分別為5.8月vs. 5.1月（HR為0.89，95%CI 0.7~1.1，P=0.31，圖1B）；
2.索拉非尼 vs樂伐替尼，勢均力敵
在REFLEC 3期研究中，樂伐替尼與索拉菲尼頭對頭比較用于晚期肝癌的一線治療。樂伐替尼在一線情況下OS顯示對索拉非尼的非劣效性（中位OS：分別為13.6 vs 12.3個(gè)月），成為第一個(gè)被批準(zhǔn)作為替代索拉非尼用于晚期HCC的一線治療的藥物。
3.索拉非尼 vs opdivo ，O藥沖擊一線暫緩
近日，BMS公布了旨在評估納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的CheckMate-459隨機(jī)III期臨床研究結(jié)果。按照預(yù)先指定分析，主要終點(diǎn)總生存期（OS）未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752 ）。盡管CheckMate-459未達(dá)到其預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，但結(jié)果顯示，相較于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼，接受納武利尤單抗治療的患者呈現(xiàn)出明確的OS延長趨勢。
4.一線治療其他方案層疊不窮
K藥聯(lián)合樂伐替尼：近日，默沙東（Merck & Co）與衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合宣布，美國FDA已經(jīng)授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，K藥）與Lenvima（lenvatinib，樂伐替尼）組合療法突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。
O藥聯(lián)合伊匹單抗：今年ASCO公布1/2期CheckMate -040臨床研究中納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合伊匹木單抗用于既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者（HCC），一線治療有效率達(dá)到31%.
此外其他療法也在研究中，包括durvalumab（抗PD-L1抗體）和tremelimumab（抗CTLA-4抗體; NCT03298451）和atezolizumab（抗PD-L1抗體）加貝伐單抗的組合也在沖擊一線。
索拉非尼單藥治療療效畢竟是有限，所以一直在臨床上尋找其他聯(lián)合策略來提高其療效。
1.索拉非尼聯(lián)合TACE
機(jī)制：在HCC中聯(lián)合索拉非尼與TACE的基本原理源于TACE誘導(dǎo)的缺氧，這可以刺激VEGF驅(qū)動(dòng)的血管生成，這表明血管生成抑制劑如索拉非尼可能對TACE有效。
多項(xiàng)單臂研究已經(jīng)證實(shí)，TACE聯(lián)合索拉非尼安全、有效，且可用于不可切除HCC患者治療。Japan-Korea Post TACE試驗(yàn)及SPACE試驗(yàn)的亞組結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合SOR治療中SOR持續(xù)治療時(shí)間越長，臨床結(jié)果越好。這項(xiàng)來自韓國國立癌癥中心的Park教授主導(dǎo)的III期STAH試驗(yàn)試驗(yàn)旨在評估與單獨(dú)SOR治療相比，SOR聯(lián)合TACE是否改善晚期肝癌的預(yù)后。結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合SOR同單純SOR比較治療晚期HCC總體上雖未能顯示更長的生存優(yōu)勢，雖然PFS和TTP顯著改善。但可以看出接受TACE治療2次以上的患者可以明顯改善患者的預(yù)后，其中46％的患者觀察到索拉非尼的存活益處（18.6 vs 10.8個(gè)月; HR 0.58; P = 0.006）。
在另一項(xiàng)大型隨機(jī)2期研究（SPACE）中，與單獨(dú)的DEB-TACE相比，索拉非尼與藥物洗脫珠（DEB）-TACE的組合改善了主要終點(diǎn)（TTP）。TACE 2是一項(xiàng)在英國進(jìn)行的大型3期隨機(jī)研究，未發(fā)現(xiàn)在DEB-TACE中加入索拉非尼可改善PFS的證據(jù)（表2）。1990年1月至2017年5月期間發(fā)表的包括27項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，索拉非尼加TACE的組合在TTP方面優(yōu)于單獨(dú)的TACE而非OS 。
2.索拉非尼聯(lián)合化療
該研究為多中心II期試驗(yàn)，將94例HCC一線患者隨機(jī)分為索拉非尼組（400 mg BID，n=46）或索拉非尼聯(lián)合GEMOX組（n=48,1000 mg / m2吉西他濱; 100mg / m 2奧沙利鉑，每2周一次）。63％患者患有肝硬化，29％患有門靜脈血栓，70％患有肝外疾病。主要終點(diǎn)是4個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS）。
結(jié)果：索拉非尼-GEMOX和索拉非尼組的4個(gè)月PFS率分別為64％和61％; 中位PFS和OS分別為6.2（95％CI：3.8-6.8）和13.5（7.5-16.2）個(gè)月，以及4.6（3.9-6.2）個(gè)月和14.8（12.2-22.2）。單獨(dú)的索拉非尼-GEMOX和索拉非尼組的ORR / DCR分別為9％/ 70％和15％/ 77％。主要毒性為（索拉非尼-GEMOX /索拉非尼）中性粒細(xì)胞減少癥（23％/ 0），血小板減少癥（33％/ 0），腹瀉（18％/ 9），周圍神經(jīng)病變（5％/ 0）和手足綜合征（5％）結(jié)論：GEMOX的加入對ORR有影響，并且作為一線全身治療具有良好的耐受性。
3.索拉非尼聯(lián)合介入治療肝細(xì)胞癌，中位生存期翻倍
這是一項(xiàng)在國內(nèi)5家醫(yī)院開展的隨即、開放、平行的Ⅲ期試驗(yàn)，招募的247例患者按照1:1隨即分配接受索拉非尼單藥治療或者索拉非尼聯(lián)合HAIC治療。，兩組患者均口服400mg索拉非尼，每日2次，第1天至第21天，3周為一個(gè)周期，聯(lián)合治療組每3周進(jìn)行一次HAIC治療。
聯(lián)合治療組每周期的第1天，0-2h予85 mg/m2奧沙利鉑，2-3h予400mg/ m2亞葉酸鈣，3h予400mg / m2氟尿嘧啶。
聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期也是長于索拉非尼組：7.03月vs2.6月，P <.001。聯(lián)合治療組的肝內(nèi)中位PFS為8.07月，索拉非尼組為3.1月。
聯(lián)合治療組的有效率為40.8%，索拉非尼組的有效率為2.46%，P < .001。
研究目的：這項(xiàng)前瞻性研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院蔡建強(qiáng)教授、畢新宇教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院朱繼業(yè)教授、高杰教授牽頭開展，旨在對比索拉非尼和TACE用于早中期HCC合并mVI術(shù)后輔助治療的有效性。
研究方法：這項(xiàng)兩中心的前瞻性研究分析了70例在2009年6月到2018年3月之間接受根治性手術(shù)的HCC合并mVI患者，其中24例患者術(shù)后未接受輔助治療（對照組），19例患者接受TACE輔助治療，27例患者接受索拉非尼輔助治療。評估指標(biāo)包括無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）。
研究結(jié)果：納入研究的70例患者包括62例男性和8例女性，中位年齡為53.3（28~82）歲，中位隨訪時(shí)間為26.0（4.1~103.1）個(gè)月。研究結(jié)果表明，索拉非尼組的RFS顯著優(yōu)于TACE組（P=0.048）；OS方面，索拉非尼組顯著優(yōu)于TACE組（P=0.015；2年OS：100% vs 78.6%）和對照組（P=0.023；2年OS：100% vs 80%）。
結(jié)論：該前瞻性研究的結(jié)果提示，索拉非尼用于術(shù)后輔助治療能顯著提高HCC合并mVI患者的OS，可在一定程度上降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率，是優(yōu)于術(shù)后輔助TACE的治療選擇。未來，仍需要大規(guī)模的多中心臨床研究數(shù)據(jù)來支持和指導(dǎo)肝癌合并mVI的術(shù)后治療，但目前的小樣本研究數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)初步證實(shí)了肝癌合并mVI術(shù)后應(yīng)用索拉非尼治療能改善生存。
索拉非尼作為一個(gè)靶向藥物，耐藥是不可避免的。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)3種TKI藥物瑞戈非尼，卡博替尼以及雷莫蘆單抗以及2種PD-1單抗keytruda（K藥）和opdivo（O藥）用于肝癌的二線治療。
2017年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)肝癌二線藥物regorafenib瑞戈非尼，一種口服多激酶抑制劑，其分子靶點(diǎn)與索拉非尼不同，在3期RESORCE試驗(yàn)中， Regorafenib在安慰劑組中顯著改善OS（中位OS：分別為10.6和7.8個(gè)月; P <0.0001）。
該研究同樣對索拉非尼、瑞戈非尼用于肝癌的治療順序進(jìn)行了探索性分析。
該項(xiàng)探索性分析顯示，瑞戈非尼組患者從既往索拉非尼治療開始的中位OS為26.0個(gè)月，安慰劑組患者為19.2個(gè)月，在亞洲和非亞洲亞組中，瑞戈非尼組和安慰劑組之間的差異相似；總之在索拉非尼后給予瑞戈非尼治療可給肝癌患者帶來更長的生存獲益。
該試驗(yàn)方案也在真實(shí)世界中得到驗(yàn)證，來自7個(gè)日本研究機(jī)構(gòu)的44例肝癌患者， 40例直接從索拉非尼治療轉(zhuǎn)為瑞戈非尼治療，索拉非尼序貫瑞戈非尼的3年生存率為58.4%。
參考文獻(xiàn)：
Sorafenib: key lessons from over 10 years of experience
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