肝癌研究飛速發(fā)展，各個大會相繼爆出EASL指南、新英格蘭指南、NCCN指南、CSCO指南，小編摘取重點內(nèi)容供各位同道、患友鑒賞，文末的“閱讀原文”更可以下載指南文件。
EASL指南
EASL指南根據(jù)證據(jù)水平和推薦強度，提出了肝癌的治療建議，國際指南中認可的治療方法(強烈的積極建議)如綠色標注所示：一線治療用索拉非尼、樂伐替尼，二線治療用瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗（AFP>400ng/ml）。化療栓塞、射頻消融、經(jīng)皮酒精注射、符合米蘭標準的肝移植。需要更多證據(jù)支持的治療方法(微弱的積極建議)用橙色表示：O藥，降期到米蘭標準等。而沒有得到認可的治療方法(強烈的消極建議)用紅色表示:術(shù)后輔助治療、化療、其他分子靶向治療包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、tivantinib、厄洛替尼、依維莫司等。
指南還進一步分析了每個靶向藥物的臨床數(shù)據(jù)。
2007年，III期SHARP試驗的結(jié)果顯示索拉非尼與安慰劑相比具有生存優(yōu)勢(中位OS:10.7個月vs 7.9個月，P < 0.001)，這標志著晚期HCC治療的突破。有意思的是，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，HCV+、中性粒細胞與淋巴細胞比值低的患者使用索拉非尼更能獲益，索拉非尼治療BCLC B期HCC患者的中位OS為15 - 20個月。索拉非尼治療Child–Pugh A級肝細胞癌患者的中位OS為13.6月，治療Child–Pugh B級肝細胞癌患者的中位OS為5.2月。
樂伐替尼
一項Ⅲ期試驗證實樂伐替尼對比索拉非尼治療HCC患者的非劣效性O(shè)S，OS:13.6月vs12.3月。樂伐替尼的PFS和OS遠超索拉非尼:7.4月vs3.7月，24.%vs9.2%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，AFP>200 ng/ml的患者相較索拉非尼，樂伐替尼更能獲益。樂伐替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率高于索拉非尼：43% vs 30%，樂伐替尼組高發(fā)高血壓；索拉非尼組高發(fā)手足皮膚反應(yīng)。目前還沒有對索拉非尼和樂伐替尼進行成本效益比較的研究報告，也沒有生物標志物預測這兩種藥物的療效。
瑞戈非尼
瑞戈非尼的小型單臂Ⅱ期研究證實了其在肝癌二線治療的抗腫瘤活性。在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰劑治療經(jīng)治晚期肝癌患者，OS分別為10.6:7.8個月，P < 0.0001，降低了37%的死亡率。ORR相比為：11%：4%，DCR相比為：62%：36%。與其他研究不同的是，本試驗要求患者不僅索拉非尼耐藥 ，而且至少接受索拉非尼治療一段時間(28天內(nèi)至少20天每天400mg)。瑞戈非尼還顯著改善了次要終點，包括TTP (HR 0.44, 95%CI 0.36–0.55; P <0.0001) 和PFS (HR 0.46, 95% CI 0.37–0.56; P < 0.0001)。隨后對索拉非尼治療開始至死亡期間的總生存期進行評估，瑞戈非尼組的中位OS為26個月，安慰劑組的中位OS為19個月。
卡博替尼
卡博替尼是一種小分子多靶點TKI，除了對 VEGFR的抑制作用，還可以抑制MET和AXL。值得注意的是，HGF受體MET參與了HCC的發(fā)病機制和索拉非尼的耐藥機制。在一項隨機Ⅱ期研究評估了卡博替尼對初治HCC和索拉非尼耐藥HCC患者的療效，發(fā)現(xiàn)中位PFS為5.5月，41例患者中僅2例患者部分緩解，最終試驗停止。
后續(xù)開展了一項全球性、隨機、安慰劑對照、III期臨床試驗（CELESTIAL），與其他研究不同的是，71%的患者既往接受過一線治療，29%的患者既往接受過2線治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡博替尼組的中位OS為10.2月，安慰劑組的中位OS為8.0月，P = 0.0049。對于只接受過索拉非尼治療的患者，卡博替尼的中位OS為11.3月，安慰劑的中位OS為7.2月。基于這項研究，2019年1月14號，美國FDA正式批準卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療。
雷莫蘆單抗
與小分子TKIs不同，雷莫盧單抗是一種抗VEGFR2的單克隆抗體，在REACH研究中，雖然主要研究終點的OS是陰性的，但對于AFP高（≥400ng/ml）的患者。OS可達到7.8個月，比安慰劑組4.2個月明顯延長，P = 0.006。REACH-2研究中，發(fā)現(xiàn)對于AFP≥400ng/ml的患者，雷默盧單抗對比安慰劑的OS也是顯著延長：8.5月vs7.3月，P =0.0199。由此，雷莫盧單抗成為第一個對生物標志物選擇的HCC人群具有臨床效益的藥物。值得注意的是，約40%的晚期HCC患者血清AFP達到了 400ng /ml，這一特點與預后不良有關(guān)。有研究表明，HCC中AFP升高與高度的微血管密度和VEGFA表達水平高有關(guān)，為雷莫盧單抗的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
生存獲益對比
在一線治療中，分析各個藥物對比索拉非尼治療肝癌的生存期，發(fā)現(xiàn)只有樂伐替尼的OS對比索拉非尼為非劣效性，厄洛替尼+索拉非尼、linifanib、brivanib和Y90內(nèi)放射治療對比索拉非尼均沒有延長OS。甚至sunitinib與索拉非尼相比，索拉非尼更能生存獲益。
在二線治療中，瑞戈非尼和卡博替尼生存獲益顯著，雷莫盧單抗治療AFP≥400ng/mlHCC的生存獲益明顯，brivanib、tivantinib和依維莫司并沒有生存獲益。
新英格蘭指南
新英格蘭醫(yī)學雜志最新刊登了一篇肝癌指南，根據(jù)BCLC不同分期，指導了對應(yīng)的治療方案，并詳細敘述了每個治療方案的特點。
外科手術(shù)
BCLC0期或A期的患者在體能評分良好，肝功能良好，無明顯門靜脈高壓癥時，不論腫瘤大小，新英格蘭指南推薦手術(shù)切除，患者術(shù)后5年生存率在60%以上，術(shù)后死亡率較低(<3%)，不過70%的患者在5年內(nèi)會發(fā)生腫瘤復發(fā)，目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何輔助治療可以降低復發(fā)概率。
肝移植可用于腫瘤負荷有限且不適合手術(shù)切除的患者，肝移植除了可以切除腫瘤，還可以治療肝病，肝移植需要滿足米蘭標準，即單個腫瘤直徑≤5 cm;多發(fā)腫瘤少于3個,最大直徑≤3 cm。大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移是肝移植的禁忌，因為腫瘤復發(fā)的風險很高。對于符合米蘭標準的患者，肝移植的5年存活率為60-80%，10年存活率為50%，術(shù)后腫瘤復發(fā)率低于15%。患者在等待肝移植時通常進行消融治療或者介入治療，降低腫瘤分期，平均等待時間超過6個月。
消融治療
新英格蘭雜志推薦不適合手術(shù)的BCLC0或A期患者進行消融治療，腫瘤壞死程度與腫瘤大小呈負相關(guān)，直徑大于3cm的腫瘤壞死程度明顯下降。與切除相比，消融術(shù)并發(fā)癥較少，但對較大腫瘤的局部控制較差。消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和乙醇注射。
介入治療
BCLCB期患者推薦介入治療，主要的治療方法為經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)。一項系統(tǒng)回顧性研究納入了101項試驗和12372例患者，接受TACE治療的有效率為52.5%，與TACE相關(guān)的死亡率低于1%，大多數(shù)死亡是由于肝功能衰竭，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了患者人群篩選的重要性，失代償期肝硬化患者不應(yīng)考慮TACE。研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼或者布立尼布治療HCC患者，并不能延長生存期。
選擇性體內(nèi)放射治療（SIRT）是另一種常用于BCLC B期腫瘤患者的經(jīng)動脈治療方法。以放射性同位素釔-90微球動脈內(nèi)灌注為基礎(chǔ)。目前沒有Ⅲ期研究比較TACE和SIRT對生存期的療效比較，但大量數(shù)據(jù)證實，SIRT安全可靠，與TACE的有效率相近。SIRT聯(lián)合索拉非尼相較索拉非尼單藥，也沒有改善生存期。
系統(tǒng)治療
新英格蘭醫(yī)學雜志推薦介入治療進展的BCLC B期患者和BCLC C期患者進行系統(tǒng)治療。包括靶向、免疫治療。靶向治療有索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗。免疫治療有nivolumab、pembrolizumab。
NCCN指南
局部治療
消融治療
1. 當消融區(qū)域靠近大血管、膽管、隔膜、其他腹內(nèi)器官時，需要格外小心。
2. 腫瘤病灶≤3cm時，建議消融治療。病灶在3-5cm時，可以考慮介入治療，或者介入聯(lián)合消融治療。
3. 腫瘤病灶>5cm時，建議介入治療/系統(tǒng)治療
4. 消融治療后并不推薦索拉非尼的輔助治療。
介入治療
1. 介入治療包括，TAE、TACE、DEB-TACE、90Y放射性栓塞。
2. 膽紅素>3mg/dL是介入治療的禁忌癥，膽紅素>2mg/dL的患者接受90Y放射性栓塞治療后，發(fā)生放射性肝損傷的風險提升。
3. 介入治療后的患者倘若肝功能良好、膽紅素下降到正常范圍，殘余病灶對局部治療療效不佳時，采取索拉非尼治療或許可行。
放療
SBRT適用于肝內(nèi)1～3個腫瘤、伴或不伴肝外微小轉(zhuǎn)移灶的患者。只要殘余肝臟體積足夠，SBRT放療對腫瘤體積無嚴格要求。在肝功能方面，目前主要針對Child-Pugh A級的HCC患者有安全性和有效性的臨床研究，關(guān)于Child-Pugh B級患者放療安全性的資料有限。實踐證明，在進行嚴格的放療劑量學評估后，大多數(shù)Child-Pugh B級HCC患者也可以安全地接受治療，對于評估為Child-Pugh C級的肝硬化患者，因其臨床預后較差，SBRT的安全性尚待進一步確認。
系統(tǒng)治療
NCCN指南根據(jù)Child-Pugh評分，劃分不同的治療策略，Child-Pugh評分具體如下：
一線治療時，優(yōu)先推薦Child-PughA/B7的患者使用索拉非尼(1類證據(jù))，優(yōu)先推薦Child-PughA患者使用樂伐替尼。還有推薦系統(tǒng)化療（2B類證據(jù)）
二線治療時，推薦Child-PughA患者使用瑞戈非尼(1類證據(jù))，推薦Child-PughA患者使用卡博替尼(1類證據(jù))，推薦AFP≥400ng/ml患者使用雷莫蘆單抗(1類證據(jù))，推薦Child-PughA/B7患者，一線樂伐替尼治療進展后，使用索拉非尼。推薦Child-PughA患者使用K藥治療（2A類證據(jù)調(diào)整到2B類證據(jù)）
CSCO指南
肝癌分期
根據(jù)腫瘤數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh分級、體力狀況（PS）評分6大因素，參考我國國情，判定腫瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）。根據(jù)不同的分期，推薦不同的局部治療方案。
局部治療
肝切除術(shù)
Ⅰ期、Ⅱa：手術(shù)切除（Ⅰ級專家推薦）。
Ⅱb期：可能從手術(shù)切除獲益（Ⅰ級專家推薦）。
Ⅲ期：部分情況一可以考慮手術(shù)切除（Ⅱ級專家推薦）。
肝切除術(shù)后輔助治療
介入治療：TACE（Ⅰ級專家推薦）。
免疫調(diào)節(jié)劑：α-干擾素、胸腺肽α1（Ⅱ級專家推薦）。
化療和靶向治療：單用或聯(lián)合化療、索拉非尼（Ⅲ級專家推薦）。
較歐美指南增加了術(shù)后輔助治療推薦，更是將“槐耳顆?！弊鳛楦吻谐男g(shù)后輔助治療（Ⅱ級專家推薦）。
肝移植術(shù)
移植標準：米蘭標準（Ⅰ級專家推薦）；UCSF標準（Ⅱ級專家推薦）。
局部消融治療
治療手段：射頻消融、微波消融（Ⅰ級專家推薦）；冷凍治療、無水乙醇注射治療（Ⅱ級專家推薦）。
Ⅰ期患者：單個腫瘤直徑≤5cm，或腫瘤結(jié)節(jié)≤3個、最大腫瘤直徑≤3cm，無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移，肝功能為Child-Pugh A 或B級（Ⅰ級專家推薦）。
介入和放療
根據(jù)最近的進展，一些新的介入治療和放療也被寫入指南。晚期肝癌患者雖然有肝外轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)肝癌患者的死因是肝內(nèi)病灶進展，因此在全身治療的基礎(chǔ)上積極控制局部病變十分重要。所以以往用于早中期的肝動脈的介入治療，本次也被推薦用于晚期患者（Ⅱ級專家推薦）。
放射治療歐美有爭議，而我國將 SBRT、放射性核素免疫治療寫進指南，但這些治療還需要更多的證據(jù)。SBRT 與射頻消融療效類似，可作為根治治療手段。
全身治療
2018CSCO大會上秦叔逵教授報道了CSCO肝癌指南中系統(tǒng)治療的布局，包括一線治療和二線治療。
全身治療方案根據(jù)Child-Puch評分來劃分。
對于一線治療，Child-PuchA級或較好的B級患者，Ⅰ級專家推薦索拉非尼、奧沙利鉑化療、樂伐替尼。與國外指南不同的是，基于 EACH 研究結(jié)果，中國指南批準了 FOLFOX4 方案化療。Child-PuchB級和C級患者Ⅰ級專家推薦中藥治療、支持治療。
對于二線治療，Child-PuchA級或較好的B級患者，Ⅰ級專家推薦樂伐替尼、PD1。
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