目前肝癌的治療模式已不再是單槍匹馬的時(shí)代，越來越多的聯(lián)合策略在肝癌的治療中取得不錯(cuò)的療效，比如Keytruda聯(lián)合樂伐替尼，恒瑞的PD-1聯(lián)合阿帕替尼以及PD-L1單抗Atezolziumab聯(lián)合貝伐單抗等。當(dāng)然肝癌的聯(lián)合也不局限于靶向和免疫的聯(lián)合，因?yàn)楦伟┍揪褪侨硇詯盒阅[瘤，離不開外科手術(shù)以及介入治療等。越來越多的肝臟定向療法（LDT）已成為肝細(xì)胞癌（HCC）治療的組成部分。這些范圍從經(jīng)皮消融到動(dòng)脈栓塞，以及各種放射治療策略，用于肝癌局部控制，癥狀緩解，切除和活體移植的橋梁。今天我們就給大家分享目前肝癌治療中的一種新模式：LDT聯(lián)合靶向和免疫的三維模式。
大多數(shù)患者由于肝功能不全或疾病進(jìn)展而不適合進(jìn)行治愈性手術(shù)治療。大約25％的患者處于BCLC-B期，他們的主要的治療方式是肝臟定向治療（LDT）。此外，具有更高級BCLC-C階段的患者的也是LDT的候選者。
1.經(jīng)皮消融法
分為射頻消融（RFA）和經(jīng)皮乙醇注射（PEI;經(jīng)皮化學(xué)消融方法）。
局部消融策略通常用于治療有利位置的小腫瘤（≤3 cm）。腫瘤大于3 cm通常受制于動(dòng)脈栓塞。兩種情況下也使用新的外部放射治療技術(shù)。
2.立體定向放射治療SBRT
已用于患有不適合標(biāo)準(zhǔn)消融治療或?qū)?biāo)準(zhǔn)消融治療難以治愈的小的不能手術(shù)的腫瘤患者。
RFA與SBRT的隨機(jī)III期試驗(yàn)（NCT03898921）目前正在招募小型（<5 cm）HCC患者。
此外，質(zhì)子放射療法，一種新穎的外部放射策略。
3．TACE
TACE主要分為cTACE（常規(guī)TACE）和DEB-TACE（洗脫珠TACE）其中cTACE是含碘化合物在碘油中的乳液，通常隨后進(jìn)行溫和栓塞以防止藥物沖洗。通常使用阿霉素或順鉑的化學(xué)療法。在回顧性分析中將藥物洗脫珠TACE與常規(guī)TACE進(jìn)行比較（n =250）。盡管藥物洗脫珠TACE的平均療程數(shù)較低（中位數(shù)為2.9對4.0個(gè)月，p = 0.01），但各組之間的OS相似（分別為12.3和13.6，p> 0.05）。
4,.放射性栓塞
目前有2種釔90微球的經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞（TARE）：樹脂微球和玻璃微球。HCC的動(dòng)脈血管過多允許這些顆粒的優(yōu)先腫瘤攝取，導(dǎo)致高劑量的輻射，而不會(huì)引起局部缺血。優(yōu)于TACE的優(yōu)點(diǎn)包括相對低毒性和門靜脈血栓（PVT）患者使用的可能性。
包括9項(xiàng)觀察性研究和2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（n = 1652）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)TACE相比，Y-90與更高的OS，反應(yīng)率和更低的不良事件發(fā)生率相關(guān)。栓塞后綜合征的癥狀預(yù)期較少。
肝癌定向LDT治療引起微環(huán)境的變化。
1.血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是眾所周知的腫瘤血管生成的生物標(biāo)志物，它直接參與肝癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。LDT可刺激血管生成因子VEGF的增加以及新血管的生成，導(dǎo)致腫瘤生長。所以LDT聯(lián)合抗血管生成抑制劑（如索拉非尼與TACE或RFA）可以最大限度地減少患者的疾病進(jìn)展。
2.相反，LDT引起腫瘤破壞，可以釋放腫瘤抗原并誘導(dǎo)細(xì)胞因子免疫反應(yīng)，促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤導(dǎo)致更高的PD-L1表達(dá)，這些研究促進(jìn)LDT聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌。
目前肝癌獲批的靶向藥物主要有5個(gè)，一線藥物有2種，索拉非尼和樂伐替尼。二線藥物有雷莫蘆單抗，瑞戈非尼以及卡博替尼。
l 大型隨機(jī)2期研究SPACE中（n = 307），與單獨(dú)的DEB-TACE相比，索拉非尼與藥物洗脫珠（DEB）-TACE的組合改善了主要終點(diǎn)（TTP），169 vs 166天，HR 0.797，p> 0.05。
l TACE 2（n =313）是一項(xiàng)在英國進(jìn)行的大型3期隨機(jī)研究，未發(fā)現(xiàn)在DEB-TACE中加入索拉非尼可改善PFS（238 vs 235天，HR 0.99，p> 0.05）。1990年1月至2017年5月期間發(fā)表的包括27項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，索拉非尼加TACE的組合在TTP方面優(yōu)于單獨(dú)的TACE而非OS 。
l TACTICS試驗(yàn)顯示，相較于單用TACE治療不可切除的HCC患者，TACE聯(lián)合索拉非尼顯著提高了患者的中位PFS（25.2個(gè)月對13.5個(gè)月）。
兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，歐洲的SARAH試驗(yàn)和亞太地區(qū)的SIRveNIB試驗(yàn)評估索拉非尼與Y-90治療晚期HCC患者與索拉非尼相比未顯示OS的改善。
其中SARAH試驗(yàn)共納入467例患者，SIRT組隨訪27.9個(gè)月，索拉菲尼組隨訪28.1個(gè)月。SIRT組的總生存期為8.0個(gè)月，索拉菲尼組為9.9個(gè)月(HR，1.15，95%，CI，0.94-1.41)。
SIRveNIB試驗(yàn)共計(jì)360例患者，按照1:1比例隨機(jī)分配到RE組（n=182）和索拉菲尼治療組（n=178），中位生存時(shí)間在RE組和索拉菲尼組分別為8.8月和10.0月（HR為1.1，95%CI 0.9~1.4，P=0.36，圖1A）；兩組PFS分別為5.8月vs. 5.1月（HR為0.89，95%CI 0.7~1.1，P=0.31，圖1B）；
目前K藥和O藥被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療，理論上，LDT可以導(dǎo)致更高的新抗原呈遞并成為免疫反應(yīng)的刺激因素。
1. 目前已有在Y90 和TACE等LDT中加入抗-PD-1的臨床成功案例。
2. 除此之外，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)（NCT02837029），在晚期HCC患者中接受Y-90和nivolumab治療，關(guān)于安全的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞結(jié)果還在期待中。
3. 目前正在評估在手術(shù)前使用Y-90和nivolumab進(jìn)行放射性栓塞的單臂II期試驗(yàn)（NCT03572582）。
4. 類似的2期研究（NCT03143270）正在招募晚期HCC患者以接受藥物洗脫TACE和nivolumab。
5. 最后，第二階段（NCT03099564）是開放的晚期HCC患者，每3周接受pembrolizumab200 mg靜脈注射，并在首次服用pembrolizumab后一周進(jìn)行Y-90放射栓塞。
LDT廣泛用于HCC的治療，對于早期肝癌患者，可以使用各種各樣的消融，其中RFA是主導(dǎo)策略。對于中間階段的患者，TACE是最廣泛推薦的栓塞方法。對于患有門靜脈血栓形成的肺葉分支的患者，Y-90放射栓塞療效不錯(cuò)。晚期肝癌患者的治療策略已經(jīng)進(jìn)入定向治療聯(lián)合靶向和免疫的三維模式，我們也期待這類的試驗(yàn)數(shù)據(jù)早期報(bào)道。
參考文獻(xiàn)：
Current State of Liver-Directed Therapies and CombinatoryApproaches with Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma (HCC)
