血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中，動(dòng)脈血栓可導(dǎo)致如心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和外周動(dòng)脈疾病等；而靜脈血栓則可引發(fā)肺栓塞。動(dòng)靜脈血栓是引發(fā)心血管疾病的發(fā)病與死亡的首要原因，同時(shí)，它也是癌癥患者死亡的首要原因之一。
抗血栓藥物包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶血栓藥。然而，在這三種不同作用類型的藥物中，唯有抗凝血藥和抗血小板聚集藥物有望成為抗血栓藥物市場的佼佼者。在抗凝血藥物中，維生素K拮抗劑和肝素主導(dǎo)了半個(gè)多世紀(jì)并在抗血栓藥物中占有一席之地。
◆ 血栓的形成及抗凝血?jiǎng)┠?jí)聯(lián)靶向目標(biāo)
通常情況下，凝血蛋白以非活性狀態(tài)存在于血液中。當(dāng)血管損傷，將觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致形成一個(gè)纖維蛋白凝塊，穩(wěn)定后形成血小板血栓。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一系列蛋白酶通過外源（組織因子，因子VIIa）和內(nèi)源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的過程。這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)匯集到因子Xa的激活而形成一個(gè)共同通路，在此通路中凝血酶對(duì)催化纖維蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮了核心作用?？鼓?jiǎng)┳饔梦稽c(diǎn)用虛線標(biāo)示。
◆ 抗凝血藥現(xiàn)狀
華法林是維生素K拮抗劑的代表，為最常用的抗凝血藥，它能抑制一些維生素K依賴性凝血因子的激活（圖1），臨床上用于預(yù)防包括房顫、靜脈血栓、冠狀動(dòng)脈病、某些矯形手術(shù)以及先天性或獲得性血栓的形成，是唯一被批準(zhǔn)用于長期抗血栓治療的藥物。房顫患者使用華法林可降低64%的中風(fēng)發(fā)病率，明顯提高患者的生命質(zhì)量。盡管華法林療效確切，但因其治療窗窄、起效慢、需較頻繁的血液監(jiān)測來調(diào)整劑量以及與多種食物（包括酒精）或藥物間存在相互作用而使其在臨床應(yīng)用中受到限制。2008年，各種通用名的維生素K拮抗劑的全球銷售額超過7億美元，而華法林鈉的全球銷售額則為5.27億美元。
肝素能與各種凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)因子發(fā)生相互作用（圖1）而被用于短期預(yù)防血栓。肝素是注射性的，這限制了其需在住院部使用或用于靜脈血栓栓塞的短期預(yù)防（不超過2周）。若使用未分餾的肝素，則因其能誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)（該風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為3%，血小板減少癥能導(dǎo)致血栓癥和死亡率的增加）而需進(jìn)行臨床監(jiān)測及劑量調(diào)整。隨著肝素分子量的降低，低分子量的肝素對(duì)血小板聚集的影響減少。當(dāng)分子量小于3000時(shí)，幾乎不具有引起血小板聚集的活性；因此低分子肝素引起血小板減少的作用明顯降低，出血并發(fā)癥亦減少。臨床用于預(yù)防靜脈血栓和治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的依諾肝素（Lovenox；賽諾菲-安萬特）已成為全球最暢銷的抗凝血藥物。2008年，其全球銷售額約為44.3億美元。
◆ 抗凝血藥物的發(fā)展趨勢
現(xiàn)有抗凝血藥物的缺陷以及強(qiáng)有力的市場機(jī)會(huì)將驅(qū)動(dòng)抗凝血藥物的發(fā)展。而那些療效至少與現(xiàn)有抗凝血藥物相當(dāng)，安全性（尤其是降低出血風(fēng)險(xiǎn)）更佳且使用方便（可供口服，尤其是可長期使用）的新型抗凝血藥物將在這一領(lǐng)域占有更多的優(yōu)勢而將獲得更多的商業(yè)機(jī)會(huì)。抗凝血藥物主要有直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。
● 直接凝血酶抑制劑（Direct thrombin inhibitors,DTIs）
凝血酶，或IIa因子，能催化纖維蛋白的產(chǎn)生，并參與其他凝血有關(guān)的反應(yīng)（圖1），這使它成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。
DTIs是新型的抗凝血藥物，它能抑制凝血酶，也可抑制凝血酶介導(dǎo)因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅢ及血小板的活性，它不僅有抗凝作用，還具有抑制血小板聚集及抗炎作用。DTIs與凝血酶活性位點(diǎn)的結(jié)合不受凝血酶和纖維蛋白的影響，可有效地滅活與纖維蛋白或纖維蛋白降解產(chǎn)物結(jié)合的凝血酶。同時(shí)，DTIs的代謝無需P450酶，且不與血漿蛋白結(jié)合，故很少與其它藥物及食物發(fā)生相互作用。
水蛭素（Hirudin）
水蛭素是水蛭（螞蟥）唾液腺分泌的一種酸性多肽，由65個(gè)氨基酸殘基組成，分子量約7000D。其氨基端由3個(gè)二硫鍵組成穩(wěn)定的構(gòu)象，同時(shí)C端富含酸性氨基酸殘基，可與凝血酶的多個(gè)位點(diǎn)結(jié)合呈現(xiàn)較強(qiáng)的特異性的抗凝血作用。水蛭素和凝血酶的結(jié)合后，可以阻斷由凝血酶引發(fā)的一系列凝血過程，如抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，抑制凝血因子Ⅴ，Ⅷ ，降低血小板的聚集等。因此臨床上常使用水蛭素進(jìn)行急性冠脈綜合征、急性心肌梗死、血管成形術(shù)后、外科矯形術(shù)后、肝素謗導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等相關(guān)疾病的治療和預(yù)防。但是天然水蛭來源有限，而且在臨床應(yīng)用中其出血的不良反應(yīng)較多，目前逐漸出現(xiàn)了通過重組技術(shù)開發(fā)的新產(chǎn)品。
重組
重組水蛭素（Lepirudin）首先由德國拜耳公司研發(fā)，于1997年獲歐盟批準(zhǔn)在德國上市，1998年獲FDA批準(zhǔn)于美國上市。目前己注冊的國家有歐洲、美國、澳大利亞、新西蘭、南非等十多個(gè)國家。其結(jié)構(gòu)中63位的酪氨酸殘基未被硫酸化，因而重組水蛭素的抗凝作用較天然水蛭素低，但卻明顯降低了出血的不良反應(yīng)。在急性冠脈綜合征及心肌梗死、冠脈內(nèi)介入治療與冠脈成形術(shù)(PTCA)術(shù)后再狹窄、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、預(yù)防深靜脈血栓形成等方面應(yīng)用較廣泛。
比伐盧定
比伐盧定由20個(gè)氨基酸組成，分子量為2180的多肽。比伐盧定直接抑制凝血酶的活性。于2000年獲FDA批準(zhǔn)。比伐盧定能夠與已結(jié)合纖維蛋白的凝血酶和循環(huán)中游離的凝血酶可逆性結(jié)合，半衰期短，因此比伐盧定沒有出現(xiàn)其他現(xiàn)有抗凝劑經(jīng)常存在的缺血和出血并發(fā)癥。 兩項(xiàng)來自歐洲的研究ARNO，NAPLES均表明比伐盧定與肝素相比在擇期PCI患者中可以降低出血發(fā)生率。在藥物清除方面，比伐盧定被內(nèi)源性多肽酶水解，其主要排泄不通過腎，可安全用于腎損害患者。2008年，其全球的銷售額3.1億美元，較2007年同比增加16.6%。
阿加曲班
阿加曲班，商品名諾保思泰。是由日本三菱（Mitsubishi）化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥。2000年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾?。“鍦p少癥（HIT），以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI) 病人的治療。
阿加曲班是一種活性強(qiáng)、高度選擇性的凝血酶抑制劑，直接滅活凝血酶(因子1I a)的活性，對(duì)凝血酶的產(chǎn)生沒有直接作用，其作用不依賴于抗凝血酶。此外，阿加曲班不但滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶。其特點(diǎn)為可作為凝血瀑布系統(tǒng)正反饋的阻斷劑，從而間接抑制凝血酶的產(chǎn)生。本品，治療劑量下對(duì)血小板功能無影響，不會(huì)導(dǎo)致血小板減少癥。由于具有良好的劑量——效應(yīng)關(guān)系，效果和安全性可以預(yù)測。阿加曲班通過肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，腎功能不全時(shí)不需要減量，但肝功能不全時(shí)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)測，并酌情減量。同水蛭素和肝素比較其抗栓作用特別是和纖維蛋白原結(jié)合的血栓更強(qiáng)，而且沒有抗原性。同時(shí)藥物的相互作用較少，可以和常用的阿司匹林聯(lián)用。
可以說阿加曲班的上市是低分子抗凝劑發(fā)展的一個(gè)里程碑式藥物。2008年，其全球銷售額為1.9億美元，較2007年同比增加22.9%。
達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate ）
達(dá)比加群酯，商品名pradaxa，由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)。于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物。達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。達(dá)比加群酯因其口服生物利用度高、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)將有可能成為抗凝藥物中的領(lǐng)軍產(chǎn)品，它的誕生將終結(jié)華法林時(shí)代，并迅速成為一個(gè)重磅炸彈藥物。
本品的上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，具有里程碑意義。
● Xa因子抑制劑（FXa inhibitor,FXaI）
Xa因子是一種對(duì)凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子（圖1）。
FXaI可選擇性抑制Xa因子，延長凝血時(shí)間，減少凝血酶生成而達(dá)到抗血栓作用。FXaI與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。作用于Xa因子的Xa因子抑制劑可分為間接Xa因子抑制劑和直接Xa因子抑制劑。
△ 間接Xa因子抑制劑
磺達(dá)肝葵鈉
由賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)和歐加農(nóng)公司聯(lián)合研究的磺達(dá)肝葵鈉是全合成的戊糖，由5個(gè)糖鏈單位構(gòu)成，因此又稱作戊聚糖鈉，是首個(gè)選擇性抑制Xa因子的抗血栓制劑。本品于2001年12月獲得美國FDA正式批準(zhǔn)，2002年在美國、英國、加拿大等多個(gè)國家上市。其主要是通過和抗凝血酶(ATⅢ)結(jié)合，從而加速凝血酶（AT）滅活因子Xa，屬于一種間接Xa因子抑制劑，具有較強(qiáng)的Xa因子抑制作用。
本品皮下注射給藥生物利用度為100%，半衰期約17小時(shí)，可一天注射給藥一次，和普通肝素相比在用藥順應(yīng)性上具有明顯優(yōu)勢。其排泄主要通過腎臟，腎病患者需要調(diào)節(jié)劑量。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明在預(yù)防血栓栓塞方面磺達(dá)肝葵鈉較依諾肝素優(yōu)越，相對(duì)危險(xiǎn)降低50%。目前應(yīng)用于術(shù)后抗血栓治療、預(yù)防深靜脈血栓、以及與華法林聯(lián)合治療急性深度靜脈血栓（DVT）、急性肺栓塞（PE）的初始治療等?；沁_(dá)肝葵鈉仍然存在血小板減少的趨勢。
艾卓肝素（idraparinux）
由賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)和歐加農(nóng)公司聯(lián)合研發(fā)。艾卓肝素是磺達(dá)肝素的衍生物，和磺達(dá)肝葵鈉相似，與抗凝酶有極高的親和力使得其血漿半衰期長達(dá)130小時(shí)。因較長的半衰期，艾卓肝素可每周皮下給藥一次，大大增強(qiáng)了臨床用藥的順應(yīng)性。本品目前處于Ⅲ期臨床。
△ 直接Xa因子抑制劑
利伐沙班（rivaroxaban, Xarelto）
利伐沙班，由拜耳/強(qiáng)生公司研發(fā)。于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，于2009年在澳大利亞上市。是全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑，其對(duì)Xa因子具有高度的選擇性，除可抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子外還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，對(duì)血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，抗凝效果可預(yù)測，無需監(jiān)控抗凝活性，與食物和藥物相互作用小，臨床使用方便等特點(diǎn)。臨床試驗(yàn)表明，利伐沙班既可預(yù)防和治療靜脈血栓，又可預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓。
阿哌沙班（apixaban）
阿哌沙班（apixaban）由百時(shí)美-施貴寶研發(fā)，屬于氨基苯并噁唑類化合物。是一種高選擇性，可逆的凝血酶因子Xa抑制劑，因此該藥物在晚期血栓的治療上仍然有較好療效。安全性上同肝素和華法林比較，阿哌沙班總出血率明顯較低。本品口服有效，目前處于Ⅲ期臨床階段。
otamixaban
另外的一種高選擇性，可逆的凝血酶因子Xa抑制劑otamixaban由賽諾菲-安萬特研發(fā)，目前處于Ⅲ期臨床階段。和其他藥物比較，otamixaban靜脈給藥耐受良好，不受性別年齡限制。靜脈給藥后藥物充分暴露在血漿中，因而帶有靶向作用。清除迅速，與其他藥物的相互作用較少，可協(xié)同用藥。
Edoxaban
一種口服的直接Xa因子抑制劑，由日本第一制藥三共株式會(huì)社開發(fā)，用于腦卒中及急性肺動(dòng)脈栓塞。同口服維生素k拮抗劑華發(fā)林比較，Ⅱ期臨床中表現(xiàn)出極好的耐受性和安全性。
betrixaban
betrixaban，一種口服小分子化合物，直接Xa因子抑制劑，最早由Millennium (Takeda)開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給美國Portola Pharmaceuticals。本品主要用于預(yù)防和治療深部靜脈血栓形成和矯形外科術(shù)后的肺部栓塞，同時(shí)還能用于預(yù)防房顫導(dǎo)致的中風(fēng)，此外還可作為心肌梗塞和中風(fēng)的二線預(yù)防用藥。目前處于Ⅱ期臨床階段。
◆ 抗凝血藥的市場前景
隨著人口的老齡化、心血管疾病發(fā)病率的增加，現(xiàn)行抗凝金標(biāo)準(zhǔn)藥物已經(jīng)不應(yīng)適應(yīng)和滿足這些需求。陸續(xù)改善的新藥物獲準(zhǔn)上市是一種必然趨勢，所以預(yù)計(jì)抗凝血藥的市場結(jié)構(gòu)將發(fā)生變化。同時(shí)，抗凝血藥物的全球市場容量將從2008年的約60億美元增長到2014年的超過90億美元。而壟斷半個(gè)多世紀(jì)的華法林和肝素將逐漸被新一代的直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑所替代，并淡出市場（圖2）。
如圖所示為當(dāng)年銷售額（10億美元）。
（資料來源：IMS Health公司，EvaluatePharma和Datamonitor公司。DTI，直接凝血酶抑制劑; LMWH，低分子量肝素。）
